2009 Fiscal Year Annual Research Report
チロシンキナーゼシグナルとがん細胞の接着・運動制御
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17014086
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
堺 隆一 National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East, 細胞増殖因子研究部, 部長 (40215603)
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| Keywords | 転移・浸潤 / 足場非依存性 / Srcファミリーキナーゼ / CDCP1 / チロシンリン酸化 / Ossa / 酸化ストレス / スキルス胃がん |
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| Research Abstract |
肺がん細胞のチロシンリン酸化蛋白質として同定されたCDCP1は、多くの固形腫瘍で活性化したSrcファミリーによりリン酸化されて下流のエフェクター分子PKCδを膜にリクルートすることでPKCδを活性化し、固形腫瘍の足場非依存性増殖や運動能・浸潤能を制御することがわかった。浸潤能に関してはCDCP1及びPKCδがコルタクチンと複合体をつくること、さらにCDCP1はMMP9などのメタロプロテアーゼ分泌に関わることも示された。膵がんなどの系で、CDCP1高発現群は低発現群と比較して、はっきりと予後が不良であることが統計学的に明らかになり、他施設との共同研究により肺がんなどでも予後と深くかかわる因子であることが示された。以上のことからCDCP1はSrcの活性化に応じて足場非依存性を含めた複数の悪性形質を固形腫瘍に付与することにより、腫瘍の転移・浸潤に関わっていることが示された。
スキルス胃がんの腹膜浸潤部位で強くチロシンリン酸化されている蛋白質として機能不詳のc9orf10蛋白質を同定した。種々の生物機能の解析からc9orf10は酸化ストレスによりチロシンリン酸化を受けSrcとPI3キナーゼの活性化を誘導することで、腫瘍細胞の酸化ストレス抵抗性に関わることが明らかになった。我々はこの分子にOssa(Oxidative Stress-associated Src Activator)と名付けた。Ossaを高発現する細胞は酸化ストレスによるアポトーシスに対して抵抗性を獲得していると考えられ、スキルス胃がん細胞のOssaの発現をRNAiにより抑制するとそのマウスモデルでの腸間膜浸潤が抑えられた。Ossaによる酸化ストレスに対する抵抗性は固形腫瘍の化学療法や放射線療法に対する耐性獲得にも関わる可能性がある。
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Research Products
(23 results)
