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2005 Fiscal Year Annual Research Report

薬物代謝の個体差と個別化治療の基盤構築

Research Project

Project/Area Number 17015001
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

鎌滝 哲也  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)

Keywordsテーラーメイド / チトクロームP450 / 個人差 / 遺伝子多型 / CYP2D6 / 薬物代謝 / スプライシング / 酵素活性
Research Abstract

臨床上多くの重要な薬物の代謝に関与しているCYP2D6には80種類を超える遺伝子多型が存在する.しかしながら,これまでに報告されている遺伝子多型だけでは、日本人のpoor metabolizer(PM)を十分に説明することができない.そこで,日本人424名においてCYP2D6遺伝子の5'-上流領域,全エクソンおよびエクソン-イントロン接合部位の塩基配列をダイレタトシナークエンス法により解析した.その結果,これまでに報告のないCYP2D6^*44(82C>Tおよび2950G>C)ハプロタイプを見出した.2950G>Cはエクソン6のドナースプライト・サイトでの遺伝子多型であるため,information theory weight matricesに基づきinformation contents(R_i値を算出し,スプライシングに及ぼす2950G>Cの影響を検討した.2950G>CによりR_i値は4.2bitsから-5.6bitsに低下し,代わりに新たなスプライスドナーサイトの候補としてR_i値が2.9bitsの2993gtを見出した.2950G>Cを有するCYP2D6遺伝子全長を含むプラスミドをCOS-1細胞に導入し,スプライシングパターンを検討した結果,正常なスプライシングは検出されず,2993gtでスプライスが起こることにより生成するスプライスバリアントを見出した.さらにデキストロメトルファンを用いたin vivo代謝試験においても,CYP2D6^*44を有する検体の代謝能は他CYP2D6遺伝子多型群と比較して低かった.以上のことから,CYP2D6^*44からは正常なスプライシングは起こらず,代わりに生成するスプライスバリアントも未熟ストップコドンにより酵素活性を持たないタンパク質を生成することを明らかにした.CYP2D6^*44アリルはPMの原因となることが示唆された.

  • Research Products

    (11 results)

All 2006 2005

All Journal Article (11 results)

  • [Journal Article] Optimal antidiarrhea treatment for antitumor agent irinotecan hydrochloride (CPT-11)-induced delayed diarrhea.2006

    • Author(s)
      TaKasuna, K, et al.
    • Journal Title

      Cancer Chemother.Phormacol. (in press)

  • [Journal Article] Dose dependent on inhibitory effects of dietary 8-methoxypsoralen on NNK-induced lung tumorigenesis in female A/J mice.2006

    • Author(s)
      Takeuchi, H, et al.
    • Journal Title

      Cancer Lett. (in press)

  • [Journal Article] Activation of p53 as a causal step for atbherosclerosis induced by polycyclic aromatic hydrocarbons.2006

    • Author(s)
      Iwano, S, et al.
    • Journal Title

      FEBS Lett. 580(3)

      Pages: 890-893

  • [Journal Article] CYP1A1-mediated mechanism for atherosclerosis induced by polycyclic aromatic hydrocarbons.2005

    • Author(s)
      Iwano, S, et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 337(2)

      Pages: 708-712

  • [Journal Article] Genetic polymorphism of CYP2A6 as one of the potential determinants of tobacco-related cancer risk.2005

    • Author(s)
      Kamataki, T, et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 338(1)

      Pages: 306-310

  • [Journal Article] A possible mechanism for atherosclerosis induced by polycyclic aromatic hydrocarbons.2005

    • Author(s)
      Iwano, S, et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 335(1)

      Pages: 220-226

  • [Journal Article] Mild trimethylaminuria observed in a Japanese cohort with liver damage.2005

    • Author(s)
      Yamazaki, H, et al.
    • Journal Title

      Am.J.Med. 118(7)

      Pages: 803-805

  • [Journal Article] CYP2A6 is a principal enzyme involved in hydroxylation of 1,7-dimethylxanthine, a main caffeine metabolite, in humans.2005

    • Author(s)
      Kimura, M, et al.
    • Journal Title

      Drug Metab.Dispos. 33(9)

      Pages: 1361-1366

  • [Journal Article] Mechanisms of chemopreventive effects of 8-methoxypsoralen against 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced mouse lung adenomas.2005

    • Author(s)
      Miyazaki, M, et al.
    • Journal Title

      Carcinogenesis 26(11)

      Pages: 1947-1955

  • [Journal Article] Novel genger-related regulation of CYP2C12 gene expression in rats.2005

    • Author(s)
      Endo, M, et al.
    • Journal Title

      Mol.Endocrinol. 19(5)

      Pages: 1181-1190

  • [Journal Article] Inhibitory effects of nicardipine to CYP in human liver microsomes.2005

    • Author(s)
      Nakamura, K, et al.
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull. 28(5)

      Pages: 882-885

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Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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