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2006 Fiscal Year Annual Research Report

薬物代謝の個体差と個別化治療の基盤構築

Research Project

Project/Area Number 17015001
Research InstitutionTakasaki University of Health and Welfare

Principal Investigator

鎌滝 哲也  高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (00009177)

Keywordsテーラーメイド / チトクロームP450 / 個人差 / 遺伝子多型 / CYP2A6 / 薬物代謝 / 抗がん薬 / SNP
Research Abstract

CYP2A6はテガフール、ファドロゾールおよびレトロゾールなどの抗がん薬の代謝に関与する.またこれまでにCYP2A6には遺伝子多型が存在することが知られている.しかしながら,これまでに報告されている遺伝子多型だけでは,日本人のpoor metabolizer(PM)を十分に説明することができない.そこで,日本人49名および欧米人28名のCYP2A6遺伝子の5'-上流領域,全エクソン,エクソンーイントロン接合部位およびイントロン領域の塩基配列をダイレクトシークエンス法により解析した.その結果,CYP2A6遺伝子(約9kb)内に45この遺伝子多型を見出1した.そのうちアミノ酸置換(K194EおよびR203S)を伴う遺伝子多型(CYP2A6^*15およびCYP2A6^*16)についての検討を行なった.CYP2A6.15のクマリン7一水酸化酵素反応におけるVmax値は野生型の約65%であった.CYP2A6.16におけるKm値は野生型の約2倍であった.このことから,Arg203はCYP2A6の基質認識に重要であることが示唆された.しかしながら,分子モデリングの検討では,Arg203は活性部位の外側に存在していた.さらに詳細な検討により,Arg203Serが活性部位内に存在するPhe209の位置が変化させることを明らかにした.Phe209の位置の変化により,クマリンの認識が低下したため,クマリン7一水酸化酵素活性が低下したものと考えられる.以上の結果から,新規遺伝子多型であるCYP2A6^*15およびCYP2A6^*16はCYP2A6酵素活性を低下させ,薬物体内動態の個人差の原因となりうることが明らかとなった.

  • Research Products

    (10 results)

All 2007 2006

All Journal Article (10 results)

  • [Journal Article] Rapid SNP diagnostics using asymmetric isothermal amplification and a new mismatch-suppression technology.2007

    • Author(s)
      Mitani Y et al.
    • Journal Title

      Nat Methods 4(3)

      Pages: 257-262

  • [Journal Article] CYP2C76-mediated species difference in drug metabolism : A comparison of pitavastatin metabolism between monkeys and humans.2007

    • Author(s)
      Uno Y, et al.
    • Journal Title

      Xenobiotica 37(1)

      Pages: 30-43

  • [Journal Article] In vivo evaluation of coumarin and nicotine as probe drugs to predict the metabolic capacity of CYP2A6 due to genetic polymorphism in Thais.2006

    • Author(s)
      Peamkrasatam S, et al.
    • Journal Title

      Drug Metab. Pharmacokinet. 21(6)

      Pages: 475-484

  • [Journal Article] Impact of CYP2D6^*10 on H1-antihistamine-induced hypersomnia.2006

    • Author(s)
      Saruwatari J, et al.
    • Journal Title

      Eur. J. Clin. Pharmacol. 62(12)

      Pages: 995-1001

  • [Journal Article] Stop codon mutations in the flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) gene responsible for trimethylaminuria in a Japanese population.2006

    • Author(s)
      Yamazaki H, et al.
    • Journal Title

      Mol. Genet. Metab. 90(1)

      Pages: 58-63

  • [Journal Article] Comparative cytochrome P450 -1A1, -2A6, -2B6, -2C, -2D6, -2E1, -3A5 and -4B1 expressions in human larynx tissue analysed at mRNA level.2006

    • Author(s)
      Sarikaya D, et al.
    • Journal Title

      Biopharm. Drug Dispos. 27(8)

      Pages: 353-359

  • [Journal Article] Species differences in hydrolase activities toward OT-7100 responsible for different bioavailability in rats, dogs, monkeys and humans.2006

    • Author(s)
      Kuribayashi S, et al.
    • Journal Title

      Xenobiotica 36(4)

      Pages: 301-314

  • [Journal Article] CYP2C76, a novel cytochrome P450 in cynomolgus monkey, is a major CYP2C in liver, metabolizing tolbutamide and testosterone.2006

    • Author(s)
      Uno Y, et al.
    • Journal Title

      Mol. Pharmacol. 70(2)

      Pages: 477-486

  • [Journal Article] Optimal antidiarrhea treatment for antitumor agent irinotecan hydrochloride (CPT-11)-induced delayed diarrhea.2006

    • Author(s)
      Takasuna K, et al.
    • Journal Title

      Cancer Chemother. Pharmacol. 58(4)

      Pages: 494-503

  • [Journal Article] Activation of p53 as a causal step for atherosclerosis induced by polycyclic aromatic hydrocarbons.2006

    • Author(s)
      Iwano S, et al.
    • Journal Title

      FEBS Lett. 580(3)

      Pages: 890-893

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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