2005 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体蛋白を分子標的とした肝癌化学予防に関する研究
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17015016
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
森脇 久隆 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50174470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡野 幸雄 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10177066)
田中 卓二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40126743)
小嶋 聡一 理化学研究所, 分子細胞病態学研究ユニット, 研究ユニットリーダー (10202061)
西口 修平 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10192246)
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| Keywords | 肝発癌予防 / 核内受容体修飾異常 / リン酸化・非リン酸化RXR / 非環式レチノイド |
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| Research Abstract |
現在我々は、ヒト肝発癌を核内受容体の蛋白レベルでの修飾・転写活性の変化による「核内受容体病」と捉え、肝発癌予防薬の開発へと繋げることを目的として研究を進めている。我々は既に、レチノイド核内受容体RXRがリン酸化され機能不全に陥ることが肝発癌における主要なメカニズムであることを明らかにしている。具体的には、リン酸化型mutant RXRが発現する細胞ではRXR/RARのヘテロ二量体形成能、転写活性が低下喪失しているのに対し、非リン酸化型mutant RXRが発現する細胞では転写活性は著明に亢進し肝細胞癌増殖に抑制がかかることを確認した。また大腸癌細胞株においても、リン酸化型mutant RXRが発現する細胞ではPPAR/RXRの転写活性が低下しているのに対し、非リン酸化型mutant RXRを発現させその機能を回復することによってレチノイドあるいはPPARのリガンド依存性に転写活性が亢進し大腸癌細胞増殖が抑制されることを確認した。また肝発癌抑制効果が臨床で証明されている非環式レチノイドとビタミンKが共にRas/ERKシグナリングおよびRXRのリン酸化を抑制し、アポトーシスを誘導することによって相乗的に肝癌細胞の増殖抑制効果を示すことも明らかにした。非環式レチノイドは現在全国規模、多施設で第2相試験を展開しているが、再度我々の教室における臨床試験の追跡調査を行ったところ、1年間の投与期間のみで、その後約200週間(50ヶ月)の長期にわたって肝発癌の予防効果が持続することがあらためて明らかとなった。現在、RXRのヘテロ二量体形成パートナーであるその他の核内受容体の発現、機能異常について解析を進めるとともに、RXRの肝臓におけるコンディショナルノックアウトマウスを作成しin vivoにおけるこの蛋白機能異常の影響を確認している。
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