2008 Fiscal Year Annual Research Report
核内受容体蛋白を分子標的とした肝癌化学予防に関する研究
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17015016
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
森脇 久隆 Gifu University, 大学院・医学系研究科, 教授 (50174470)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡野 幸雄 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10177066)
田中 卓二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40126743)
小嶋 聡一 理化学研究所, 分子細胞病態学研究ユニット, 研究ユニットリーダー (10202061)
西口 修平 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10192246)
清水 雅仁 岐阜大学, 医学部・附属病院, 助教 (90402198)
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| Keywords | 肝発癌予防 / 核内受容体修飾異常 / リン酸化・非リン酸化RXR / 非環式レチノイド |
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| Research Abstract |
本研究は、(1)核内受容体の修飾・転写活性の変化が肝発癌に及ぼす影響を明らかにし、それらの分子異常を標的とした肝発癌予防法(薬)の開発すること、また、(2)肝発癌抑制効果が臨床的に証明されている非環式レチノイドをkey drugとし、相乗効果を期待した「併用化学肝発癌予防」の可能性を検討することを目的としている。我々は現在までの研究で、レチノイド核内受容体RXRは、リン酸化修飾を受けることで二量体形成能と転写活性能を低下させ、癌細胞のアポトーシスに対する抵抗性と増殖亢進を惹起することを明らかにした。またRXRは、受容体型チロシンキナーゼ/Ras/ERK系によってリン酸化修飾を受けるが、これを阻害するビタミンKや抗HER2モノクロナール抗体であるTrastuzumabと、非環式レチノイドを併用処理することによって、相乗的な肝癌細胞の増殖抑制効果が発揮されることを明らかにした。さらにRXRのリン酸化修飾は、肝癌のみならず大腸癌細胞や膵臓癌細胞、あるいはレチノイド耐性の白血病細胞の増殖にも関与し、RXRのリン酸化やRasの活性を阻害することで、これら腫瘍細胞の増殖が抑制されることも報告した。特に、RXRの機能回復に伴うRXR/PPARヘテロ二量体の転写活性の上昇が、大腸癌細胞の増殖抑制において重要な役割を果たしていることが明らかになったが、この発見は、RXRの機能異常を修復し、その核内受容体networkの「master regulator」としての役割を回復することが、様々な発癌予防に結びつく可能性を示唆するものであると考えられた。また、本研究の最終的な目標である、臨床の場における肝発癌予防薬の開発については、平成21年3月現在、初発肝癌根治術後再発予防を目的とした非環式レチノイドの第2相臨床試験(全国、多施設)のエントリー(400例以上)が終了し、データ固定中である。
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