消化器がん個性診断法の開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17015042
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 坂元 亨宇 Keio University, 医学部, 教授 (40221270)
• Keywords: 浸潤性膵管がん / 浸潤 / 予後因子 / 神経浸潤 / 移植モデル / 遺伝子発現プロファイル / プロテオーム

Research Abstract

膵がんの進展様式のひとつである神経周囲浸潤(perineural invasion, PNI)は高率に局所再発を引き起こす予後不良因子とされるがその機序は未だ不明である。これまで本研究にて我々はマウスを用いたPNIモデルを作成し, ヒト膵がん株を高PNI群と低PNI群に分類し得た。そこで、LC-MSIMSによるproteomics解析およびtranscriptomics解析で高PNI群と低PNI群を比較すると、synuclein-Yのみがいずれの解析においても高発現していた。Synuclein-Y発現の臨床病理学的意義を調べるため, 当科で1995-2004年に切除を行った浸潤性膵管がん62例をretrospectiveに解析した。62例のうち38例(61%)がsynuclein-Y陽性、22例(39%)が陰性であった。またStage I症例の33%にsynuclein-yの発現を認めた。カイ2乗検定ではPNI、腫瘍径≧20mm、リンパ節転移陽性、UICCステージ≧IIB、血管侵襲がsynuclein-Y発現と有意に相関した(P<0.05)。Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析ではsynuclein-Y過剰発現のみが生存期間の独立した予後不良因子(ハザード比3.4「95%信頼区間1.51-7.51」, P=0.003)であった。無再発生存期間についてはsynuclein-Y陽性、リンパ節転移陽性、UICCステージ≧IIB、リンパ管/血管侵襲、神経周囲浸潤が単変量解析で有意に予後不良であり、多変量解析ではsynuclein-Y発現が最も強く無再発生存期間の短縮に独立して寄与していた(ハザード比2.8[95%信頼区間1.26-6.02], P=0.011)。またマウスPNIモデルおよびマウス膵同所移植モデルを用いてshort hairpin RNAによるsynuclein-Yのknockdownの影響を調べた。マウスPNIモデルでは、Control群の82%と比しPNIの頻度がknockdown群では25%でP=0.009)と有意に減少していた。マウス膵移植モデルではControl群と比し、knockdown群でリンパ節および肝臓への転移が有意に減少(それぞれP=0.019, P=0.020)した。以上より、膵がんにおいてsynuclein-Y発現がPNIおよび遠隔転移と密接に関連し、強い予後不良因子であることが初めて示された。Synuclein-Yは膵がんの早期診断マーカー、新たな予後規定因子ならびに転移抑制のための分子標的となりうる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Adenylate cyclase-associated protein 1 overexpressed in pancreatic cancers is involved in cancer cell motility (2009)
  • Author(s): Yamazaki K, Takamura M, Masugi Y, Mori T, Du W, Hibi T, Hiraoka N, Ohta T, Ohki M, Hirohashi S, Sakamoto M
  • Journal Title: Lab Invest (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synuclein-y is closely involved in perineural invasion and distant metastasis in mouse models and is a novel prognostic factor in pancreatic cancer (2009)
  • Author(s): Hibi T, Mori T, Fukuma M, Yamazaki K, Hashiguchi A, Yamada T, Tanabe M, Aiura K, Kawakami T, Ogiwara A, Kosuge T, Kitajima M, Kitagawa Y. Sakamoto M
  • Journal Title: Clin Cancer Res (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] G-Protein-Coupled Receptor GPR49 is Up-regulated inBasal Cell Caricinoma and Promotes Cell Proliferation and Tumor Formation (2008)
  • Author(s): Tanese K, Fukuma M, Yamada T, Mori T, Yoshikawa T, Watanabe W, Ishiko A, Amagai M, Nihsikawa T, Sakamoto M
  • Journal Title: Am J Pathol 173 Pages: 835-843
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histopathological features and prognostic significance of the micropapillary pattern in lung adenocarcinoma (2008)
  • Author(s): Kamiya K, Hayashi Y, Douguchi J, Hashiguchi A, Yamada T, Izumi Y, Watanabe M, Kawamura M, Horinouchi H, Shimada N, Kobayashi K, Sakamoto M
  • Journal Title: Mod Pathol 21 Pages: 992-1001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression Profile of Early Lung Adenocarcinoma : Identification of MRP3 as a Molecular Marker for Early Progression (2008)
  • Author(s): Hanada S, Maeshima A, Matsuno Y, Ohta T, Ohki M, Yoshida T, Hayashi Y, Yoshizawa Y, Hirohashi S, Sakarnnin M
  • Journal Title: J Pathol 216 Pages: 75-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of an ovarian metastasis model and possible involvement of E-cadherin down-regulation in the metastasis (2008)
  • Author(s): Kuwabara Y, Yamada T, Yamazaki K, Du W, Banno K, Aoki D, Sakamoto M
  • Journal Title: Cancer Sci 99 Pages: 1933-1939
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reconstitution of Schwannian Stroma in Neuroblastomas Using Human Bone Marrow Stromal Cells (2008)
  • Author(s): Du W, Hozumi N, Sakamoto M, Hata J, Yamada T
  • Journal Title: AmJ Pathol 173 Pages: 1153-1164
  • Peer Reviewed