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2006 Fiscal Year Annual Research Report

抗がん性核酸誘導体の設計

Research Project

Project/Area Number 17016001
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

松田 彰  北海道大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90157313)

Keywords固形がん / 代謝拮抗剤 / ECyd / 28S rRNA / RNase L / INF-2α / サバイビン / JNK
Research Abstract

エチニルシチジン(ECyd)は,米国で固形がんに対する第1相臨床試験がほぼ終了し,第2相臨床試験を計画中の新規RNA合成阻害剤である。ECydは,その5'-三リン酸体(ECTP)がRNAポリメラーゼを強力に阻害するが,その際に28S rRNA(D8領域)の特異的位置での切断が観察された。切断パターンおよび部位は,RNase Lによる切断とよい一致を示した。そこでHT-1080細胞を用いて,ECydにより誘導されるミトコンドリア依存的なアポトーシスの際のRNase L発現レベルと効果を調べた。siRNAでRNase Lの発現を抑制したところ,ECydにより誘導されるアポトーシスが濃度依存的に阻害され,また,それはミトコンドリア膜電位の低下を伴った。一方,IFN-2α処理によりRNase Lは2.6倍上昇し,ECydの殺細胞効果は相乗的に上昇した。上記のRNase LによるアポトーシスにはJNKの活性化が必要であることから,ECydによるアポトーシスのメカニズムとして,RNAポリメラーゼIの阻害→2-5A経路の活性化→RNase Lの活性化→JNKの活性化→ミトコンドリア膜電位の低下→カスパーゼの活性化による経路が有力であると考えられた。一方,ECydはRNAポリメラーゼIIおよびIIIも阻害する。従って,新規なmRNAの合成も阻害され,特に,半減期の短いmRNAの場合は,その翻訳産物であるタンパク質の機能阻害の影響が顕著に現れる。アポトーシス阻害タンパクの一つであるサバイビンは,X線照射によるアポトーシス抵抗性に大きく関与している。アポトーシスを示さないX線量とECyd量を併用してMKN45ヒト胃がん細胞を処理すると,相乗効果を示し,急激にアポトーシスを起こすようになる。この現象は,ECyd処理による抗アポトーシスタンパクであるサバイビン量の減少で説明できる。

  • Research Products

    (6 results)

All 2006

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Lipid raft disruption prevents apoptosis induced by 2-chloro-2'-deoxyadenosine (Cladribine) in leukemia cell lines.2006

    • Author(s)
      Takahashi, E., et al.
    • Journal Title

      Leukemia Res. 30

      Pages: 1555-1561

  • [Journal Article] Transient expression of Drosophila melanogaster deoxynucleoside kinase gene enhances cytotoxicity of nucleoside analogs.2006

    • Author(s)
      Kamiya, H., et al.
    • Journal Title

      Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 25

      Pages: 553-560

  • [Journal Article] An apoptotic pathway of 3'-ethynylcytidine (ECyd) involving the inhibition of RNA synthesis mediated RNase L.2006

    • Author(s)
      Naito, T., et al.
    • Journal Title

      Nucleic Acids Sympo. Ser. 50

      Pages: 73-74

  • [Journal Article] Recognition of nucleotide analogs containing the 7,8-dihydro-8-oxo structure by the human MTH1 protein.2006

    • Author(s)
      Kamiya, H., et al.
    • Journal Title

      J. Biochem. 140

      Pages: 843-849

  • [Journal Article] エチニルシチジンの放射線増感効果2006

    • Author(s)
      桑原幹典 et al.
    • Journal Title

      癌の臨床 52

      Pages: 31 -36

  • [Journal Article] Synthesis of 3'-β-carbamoylmethylcytidine (CAMC) and its derivatives as potential antitumor agents.2006

    • Author(s)
      Ichikawa, S., et al.
    • Journal Title

      Org. Biomol. Chem. 4

      Pages: 1284-1296

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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