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2007 Fiscal Year Annual Research Report

TGF-βシグナルを応用した制癌法の開発

Research Project

Project/Area Number 17016011
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

宮園 浩平  The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 教授 (90209908)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 渡部 徹郎  大学院, 医学系研究科, 助教 (00334235)
齋藤 正夫  大学院, 医学系研究科, 助教 (90345041)
前田 真吾  (財)癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (60353463)
宮澤 恵二  大学院, 医学系研究科, 准教授 (40209896)
狩野 光伸  大学院, 医学系研究科, 特任助教 (80447383)
KeywordsTGF-β / 分子標的治療 / シグナル伝達 / 胃がん / 膵臓がん / 乳がん / 転移 / 血管新生
Research Abstract

1.スキルス胃がん細胞株(OCUM-2MLNとOCUM-12)を用い、TGF-βII型レセプター(TbRII)の優勢抑制変異型を発現した場合のスキルス胃がんの増殖・転移に対する効果を検討した。In vitroでは優勢抑制変異型TbRIIを発現した細胞は野生型と同じように増殖したが、in vivoでは優勢抑制変異型TbRII発現細胞の増殖は著しく亢進していた。優勢抑制変異型TbRII発現細胞では腫瘍間質におけるThrombospondin-1の産生が著しく低下し、血管新生が亢進していた。このためThrombospondin-1強制発現や血管新生阻害剤Sorafenibの投与により血管新生の抑制が起こり、in vivoでのスキルス胃がんの増殖を効率よく抑制できることが明らかとなった。
2.Idタンパク様のhelix-loop-helixタンパク質であるHHMは選択的なTGF-βシグナル制御作用を持つことが明らかとなった。転写因子Olig1はSmadと結合して転写を制御するが、HHMはOlig1に結合してOlig1の作用を抑制していた。脳腫瘍細胞株U373MGはTGF-βによって増殖促進を受ける。Olig1はTGF-βによるU373MGの増殖を促進し、HHMは逆に抑制した。このためOlig1をノックダウンするとU373MGのin vivoでの増殖が抑制され、逆にHHMをノックダウンすると増殖促進が見られ、Olig1-HHM系が脳腫瘍の増殖制御に重要な役割を持っていることが示唆された。TGF-βシグナルは生体内において腫瘍の進展に促進的に働く側面と抑制的に働く側面の両面をもっており、HHMの解析は、そのうちの腫瘍促進的な側面のみを抑制することのできる化合物の開発に寄与すると考えられた。

  • Research Products

    (19 results)

All 2008 2007 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (8 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] BMPs promote proliferation and migration of endothelial cells via stimulation of VEGF-A/VEGFR2 and Angiopoietin-1/Tie2 signalling2008

    • Author(s)
      Suzuki, Y., et. al.
    • Journal Title

      Journal of Biochemistry (Tokyo) 143

      Pages: 199-206

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ras signaling directs endothelial specification of VEGFR2+ vascular progenitor cells2008

    • Author(s)
      Kawasaki, K., et. al.
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of endogenous TGF-β signaling enhances lymphangiogenesis2008

    • Author(s)
      Oka, M., et. al.
    • Journal Title

      Blood (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Differentia1 regulation of epithelial and mesenchymal markers by δEFl proteins in epithelial mesenchymal transition induced by TCF-β2007

    • Author(s)
      Shirakihara, T., et. al.
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell 18

      Pages: 3533-3544

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transforming growth factor-β promotes survival of mammary carcino-ma cells through induction of anti-apoptotic transcription factor DEC12007

    • Author(s)
      Ehata, S., et. al.
    • Journal Title

      Cancer Research 67

      Pages: 9694-9703

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Arkadia induces degradation of SnoN and c-Ski to enhance TGF-βsignaling2007

    • Author(s)
      Nagano, Y., et. al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 282

      Pages: 20492-20501

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective inhibitory effects of Smad6 on bone morphogenetic protein type I receptors2007

    • Author(s)
      Goto, K., et. al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 282

      Pages: 20603-20611

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Modulation of the functional binding sites for TGF-β on type II receptor leads to suppression of TGF-β signaling2007

    • Author(s)
      Shimanuki, T., et. al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 3311-3320

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Casein kinase 2-interacting protein-1, a novel Akt pleckstrin homology domain-interacting protein, down-regulates PI3K/Akt signaling and suppresses tumor growth in vivo2007

    • Author(s)
      Tokuda, E., et. al.
    • Journal Title

      Cancer Research 67

      Pages: 9666-9676

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis by TGF-β signaling2008

    • Author(s)
      Miyazono, K., et. al.
    • Organizer
      The U.S. Japan Cooperative Cancer Research Program Workshop
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-03-19
  • [Presentation] Deletion of TGF-β signaling in diffuse-type gastric cancer cells promotes tumor progression in vivo via alteration of tumor microenvironment2008

    • Author(s)
      Komuro, A., et. al.
    • Organizer
      Keystone Symposium "TGF-β Family in Homeostasis and Disease"
    • Place of Presentation
      Arizona, USA
    • Year and Date
      2008-02-05
  • [Presentation] TGF-β signaling in fibrosis, angiogenesis, and lymphangiogenesis2007

    • Author(s)
      Miyazono, K., et. al.
    • Organizer
      FASEB Summer Research Conference: TGF-β Superfamily: Signaling & Development
    • Place of Presentation
      Arizona, USA
    • Year and Date
      2007-07-18
  • [Presentation] TGFβ阻害剤とナノキャリアの併用による難治固形がん治療2007

    • Author(s)
      狩野光伸, 他.
    • Organizer
      第23回日本DDS学会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2007-06-15
  • [Presentation] Selective inhibitory effects of Smad6 on bone morphogenetic protein type I receptors2007

    • Author(s)
      Miyazawa, K., et. al.
    • Organizer
      TGF-β Meeting in Uppsala
    • Place of Presentation
      Uppsala, Sweden
    • Year and Date
      2007-05-23
  • [Presentation] A potential role of Arkadia on clathrin-dependent endocytosis2007

    • Author(s)
      Mizutani, A., et. al.
    • Organizer
      TGF-β Meeting in Uppsala
    • Place of Presentation
      Uppsala, Sweden
    • Year and Date
      2007-05-23
  • [Presentation] An Id-like protein, Mai/DIP1, as a novel regulator of TGF-β signaling2007

    • Author(s)
      Ikushima, H., et. al.
    • Organizer
      TGF-β Meeting in Uppsala
    • Place of Presentation
      Uppsala, Sweden
    • Year and Date
      2007-05-23
  • [Presentation] TGF-βシグナルによるがんの進展とその制御2007

    • Author(s)
      宮園 浩平
    • Organizer
      第27回日本医学会総会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2007-04-06
  • [Book] The TGF-β Family2008

    • Author(s)
      Derynck, R. and Miyazono, K.
    • Total Pages
      1093
    • Publisher
      Cold Spring Harbor Laboratory Press
  • [Remarks]

    • URL

      http://beta-lab.umin.ac.jp/

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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