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2005 Fiscal Year Annual Research Report

浸潤・転移を標的とした分子標的薬剤

Research Project

Project/Area Number 17016058
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

秋山 伸一  鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60117413)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 古川 龍彦  鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (40219100)
山本 雅達  鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (40404537)
KeywordsThymidine phosphorylase / MMP-9 / 2-deoxy-L-ribose / PI3K / Akt / Apoptosis / p38 / Arsenite / survivin
Research Abstract

1.TPが浸潤転移に関与していることを示唆する結果を得たので、浸潤に関与するMMP、TPを発現していないKB/CV細胞、TPを発現しているKB/TP細胞を腹腔内に移植し、腹腔内臓器への浸潤、転移を調べたところ、KB/TP細胞の方がKB/CV細胞より、浸潤能が高いことが判明した。2-deoxy-L-riboseはKB/TP細胞の浸潤能を抑制すること、KB/TP細胞からのMMP-9の放出を阻止すること、KB/TP細胞を移植したヌードマウスの生存期間を延長することを見出した。
2.DNAを損傷する薬剤がTPの発現を誘導した。TPを強制発現させた細胞は、DNAを損傷する薬剤に耐性になり、Akt活性が高くなっていった。このTPの作用はTPの酵素活性を必要としなかった。TP発現細胞のアポトーシス耐性はPI3K阻害剤により部分的に克服された。このことはTPによる細胞の防御作用は、少なくとも一部はPI3K/AKT経路を介していることが示唆された。
3.低酸素で誘導されるアポトーシスをTP機能のdownstream mediatorである2-deoxy-D-riboseが抑制することを示したが、ヒト白血病HL-60細胞を用いてそのメカニズムについて解析を行った。2-deoxy+riboseは、低酸素で誘導されるp38のリン酸化を抑制した。このことは、2-deoxy-D-riboseにより賦与される低酸素下でのアポトーシスに対する耐性の一部は、p38を介した情報伝達の阻止にあることを示唆している。
4.浸潤、転移との関連が考えられるアポトーシス阻害因子survivinが、ATL細胞で高発現していた。ヒ素は、ATL細胞でのsurvivinの発現を抑制することによりATL細胞にアポトーシスを誘導することを示した。ヒ素によるsurvivin発現抑制の機構としては、IκB-αの分解を阻止し、NF-κBの核への移行を妨げることによりsurvivinの転写を抑制することを明らかにした。

  • Research Products

    (6 results)

All 2006 2005 Other

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] 2-Deoxy-D-ribose inhibits hypoxia-induced apoptosis by suppressing the phosphorylation of p38 MAPK.2006

    • Author(s)
      Ryuji Ikeda
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 342・1

      Pages: 280-285

  • [Journal Article] Protection against DNA damage-induced apoptosis by the angiogenic factor thymidine phosphorylase.2006

    • Author(s)
      Hei-Cheul Jeung
    • Journal Title

      FEBS Lett 580・5

      Pages: 1294-1302

  • [Journal Article] Thymidine phosphorylase suppresses apoptosis induced by microtubule-interfering agents.2005

    • Author(s)
      Hei-Cheul Jeung
    • Journal Title

      Biochem.Pharmacol. 70・1

      Pages: 13-21

  • [Journal Article] Overexpression of survivin in primary ATL cells and sodium arsenite induces apoptosis by down-regulating survivin expression in ATL cell lines.

    • Author(s)
      Xiao-Fang Che
    • Journal Title

      Blood (in press)

  • [Journal Article] Molecular basis for the involvement of thymidine phosphorylase in cancer invasion.

    • Author(s)
      Takenari Gotanda
    • Journal Title

      Int.J.Mol.Med. (in press)

  • [Journal Article] 2-Deoxy-L-ribose inhibits the invasion of thymidine phosphorylase-overexpressing tumors by suppressing matrix metalloprotease-9.

    • Author(s)
      Yuichi Nakajima
    • Journal Title

      Int.J.Cancer (in press)

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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