2006 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
17016058
|
|---|
| Research Institution | Kagoshima University |
|---|
Principal Investigator |
秋山 伸一 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60117413)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 龍彦 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (40219100)
山本 雅達 鹿児島大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (40404537)
|
|---|
| Keywords | thymdine phosphorylase / drug resistance / apoptosis / 5FU / TSP1 / EGR1 / c-myc / fibroblast |
|---|
| Research Abstract |
1.チミジンホスホリラーゼ(TP)の高発現細胞は抗癌剤に対して耐性を示した。また、これらの抗癌剤によって誘導されるアポトーシスに対して抵抗性を示し、チトクロムCの放出、カスパーゼ3、9の活性化が抑制された。これらのTPによるアポトーシス耐性の賦与に、TPの酵素活性は不要であった。TPに結合するアポトーシス関連分子を、酵母Two-Hybrid法を用いて検索し、19個の陽性クローンを得た。どの分子が抗癌剤耐性に重要かを解析している。
2.5FUがヒト大腸癌細胞株KM12Cで血管新生阻害因子TSP1を誘導することを見出した。同細胞で、5FUがEGR-1の発現を増加させTSP1の転写を亢進させること、c-Mycの発現を低下させることによりmicro-RNA(mir17-92 cluster)が低下し、TSPImRNAが安定化してTSP1の発現が増加していた。5FUにより誘導されるTSP1が、5FUの治療効果にどの程度貢献しているか、また、5FUによってEGR1、c-Mycの発現が変化する分子機構について解析している。
3.腫瘍内の線維芽細胞は、腫瘍細胞の増殖、血管新生、転移、などに関与する。培養ヒト線維芽細胞(WI-38)を低酸素下に培養した時の遺伝子発現の変化をジーンチップを用いて網羅的に解析した。線維芽細胞を低酸素下で培養することによりVEGFやSDF-1だけでなく、FGFを含む複数の血管新生に関与する因子の発現が上昇することを見出した。TPの機能のdownstream mediatorである2-deoxy-D-riboseを線維芽細胞に作用させた時の遺伝子発現の変化も調べ、2-deoxy-D-riboseによりIL-8、MMP9以外にも血管新生に関与する複数の遺伝子の発現が亢進することを見出した。今後、これらの知見を腫瘍の微小環境を標的とした癌の治療法の開発に資する。
|
