2008 Fiscal Year Annual Research Report
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17016059
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
濱田 洋文 Sapporo Medical University, 医学部, 教授 (00189614)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 和則 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (60233780)
中村 公則 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80381276)
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| Keywords | 遺伝子冶療 / アテノイルスベクター / モノクローナル抗体 / 標的化抗体 / 標的化遺伝子導入 / 膵癌 / 悪性黒色腫 / 前立腺癌 |
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| Research Abstract |
難治がん冶療法の開発では、治療薬(遺伝子製剤など)を標的組織細胞に選択的に投与する効果的な方法を編み出すことが大切である。私たちは、標的化治療の開発を目指して、Protein AのZ33モチーフを含むAdv-FZ33ファイバー変異型アデノウイルスと腫瘍細胞とをモノクローン抗体で架橋することによって遺伝子導入効率が大きく増強するようなターゲット分子の系統的探索を行ってきた。1)悪性黒色腫・前立腺癌・膵癌などに対し約500種の標的化抗体を樹立し、免疫沈降・質量分析cDNA強制発親解析を施行し、約60種の抗原同定を終えた。平成20年度か照はさらにヒト肺腺癌NCI-H322細胞大腸癌HCT116細胞を用いてそれぞれ73個・30個の標的化抗体を樹立し、EpCA・EGFRなどを含むそれぞれ13種・7種の抗原を同定している。2)メラノーマ標的化抗体4種(NS110・SHM44など)の抗原としてMCSPを同定した。SHM44による免疫組織染色で解析したところ、肝・腎・脳・肺・心血管・消化管・皮膚なとのヒト正1常組織にMCSP発現は見照れなかった。一方、臨床手術標本・市販メラノーマ組織アレイに対する染色では、メラノーマ症例の80%以上で細胞表面に強い発現が見照れ、メラノーマ冶療のよい標的候補であることが示された。3)得られた標的抗体(NS110など)を用いてプロドラッグ酵素冶療により特異的な抗腫瘍効果を得た。4)IL13Ra2を標的として、標的抗体NS66を用いて、サポリン・緑膿菌外毒素(PE)・ジフテリア毒素(DT)などを結合させたイミュノトキシンにより、標的IL13Ra2選択的に強力な腫瘍冶療効果を得た。今後、現在のターゲット分子の系統的探索に加えて、イミュノトキシンによる標的探索を組み合わせて、難治がんに対する効果的な標的化治療の基盤的研究を進めていく予定である。
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