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2006 Fiscal Year Annual Research Report

DNA損傷に対する癌細胞応答と新規分子標的の探索

Research Project

Project/Area Number 17016075
Research InstitutionUniversity of Occupational and Environmental Health, Japan

Principal Investigator

河野 公俊  産業医科大学, 医学部, 教授 (00153479)

KeywordsDNA損傷 / シグナル伝達 / 遺伝子発現制御 / 概日リズム / Clock / ATF4 / ZNF143 / シスプラチン
Research Abstract

平成18年度の研究進捗状況であるが3つのDNA損傷で誘導される転写因子(ATF4、YB-1、ZNF143)について進展が見られた。
概日リズム転写因子であるClockとATF4の転写制御系が酸化ストレスの防御システムとして重要なグルタチオン合成に関与することを示し報告した。このシステムがDNA損傷シグナルを誘導する抗がん剤のみならず、多くの薬剤の感受性を規定することを明らかにした。このことは、人間の日内活動において発生する活性酸素に対する防御システムと概日リズムが密接に関わることを示すもので興味深い。また、薬剤のグルタチオン抱合が概日リズム制御を受けることに関連して、時間薬理学や治療学の面からも重要と考えている。Clockはヒストンアセチル化酵素活性を持ち、クロマチンリモデリングが概日リズムで制御されることを示したものとも言える。
YB-1については、Aktによるリン酸化と核内移行および標的遺伝子発現やリンパ球でのABCトランスポーター発現について報告した。特にYB-1ノックアウトマウスの解析からYB-1は個体発生過程における神経管形成に重要な分子で胎生致死であることを報告した。さらに、細胞レベルでは増殖や老化に関わることも示した。
ZNF143転写因子はシスプラチン耐性に関わるだけでなく、多くのDNA修復遺伝子群を制御するマスター遺伝子の可能性について報告した。その後の解析から、ZNF転写因子は、その特徴的なDNA結合配列と、標的遺伝子からがんやその他の増殖性疾患の創薬ターゲットになりうる可能性が高いと考え、論文報告の前にまず国際特許出願を進めているところである。
抗がん剤の中でも、DNA鎖の切断を起こすDNAトポイソメラーゼ阻害剤がDNA-PKの活性化を介して転写因子Sp1をリン酸化、標的遺伝子の転写を増強することを明らかにした。

  • Research Products

    (10 results)

All 2007 2006

All Journal Article (9 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] ZNF143 interacts with p73 and is involved in cisplatin resistance through the transcriptional regulation of DNA repair genes2007

    • Author(s)
      Wakasugi, T.
    • Journal Title

      Oncogene (in press)

  • [Journal Article] Clock/ATF4 transcription system regulates drug resistance in human cancer cell lines2007

    • Author(s)
      Igarashi, T.
    • Journal Title

      Oncogene (in press)

  • [Journal Article] Akt-dependent nuclear localization of Y-box-binding protein 1 in acquisition of malignant characteristics by human ovarian cancer cells2007

    • Author(s)
      Basaki, Y.
    • Journal Title

      Oncogene (in press)

  • [Journal Article] Impaired activity of volume-sensitive Cl^- channel is involved in cisplatin resistance of cancer cells2007

    • Author(s)
      Lee, E.L.
    • Journal Title

      J. Cell. Physiol. 211・2

      Pages: 513-521

  • [Journal Article] Expression of GalNAc-T3 and its relationships with clinicopathological factors in 61 extrahepatic bile duct carcinomas analyzed using stepwise sections -Special reference to its association with lymph node metastases-2007

    • Author(s)
      Inoue, T.
    • Journal Title

      Mod. Pathol. 20・2

      Pages: 267-276

  • [Journal Article] YB-1 is important for an early stage embryonic development : neural tube formation and cell proliferation2006

    • Author(s)
      Uchiumi, T.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281・52

      Pages: 40440-40449

  • [Journal Article] Fragmented hyaluronan induces transcriptional up-regulation of the multidrug resistance-1 gene in CD4+T cells2006

    • Author(s)
      Tsujimura, S.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281・49

      Pages: 38089-38097

  • [Journal Article] Expression of Y-box-binding protein dbpC/contrin, a potentially new cancer/testis antigen2006

    • Author(s)
      Kohno, Y.
    • Journal Title

      Br. J. Cancer 94・5

      Pages: 710-716

  • [Journal Article] Expression and cellular localization of dbpC/Contrin in germ cell tumor cell lines2006

    • Author(s)
      Yoshida, T
    • Journal Title

      Biochim. Biophys. Acta 1759・1-2

      Pages: 80-88

  • [Patent(Industrial Property Rights)] ZNF 143 GENE2006

    • Inventor(s)
      河野公俊他
    • Industrial Property Rights Holder
      北九州TLO
    • Industrial Property Number
      特許権No.60/809,307
    • Filing Date
      2006-12-08

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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