2005 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
17016080
|
|---|
| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
|---|
Principal Investigator |
吉田 稔 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八代田 陽子 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 研究員 (60360658)
西野 憲和 九州工業大学, 大学院生命体工学研究科, 教授 (40145165)
|
|---|
| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素 / HDAC阻害剤 / HDAC6 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化酵素 / CHAP |
|---|
| Research Abstract |
近年、エピジェネティクスの変化が発がんに関与することが次々と明らかになってきた。エピジェネティクス情報は、主としてヒストンやデオキシチジンの化学修飾によってコードされると考えられる。特にヒストンのアセチル化、メチル化などはエピジェネティクスの分子機構に重要であると同時に発がんにも関与することが示されている。我々はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤を世界に先駆けて見いだし、それらが制がん剤となりうることを明らかにしてきた。本研究では、HDACの機能解析と新規HDAC阻害剤の開発を主題とし、さらにエピジェネティクス制御や発がんに関わる新しい因子の同定と、その阻害剤探索系の開発を併せて行う。まず、HDACの機能解析として細胞質に局在し、微小管の脱アセチル化により細胞運動性を制御するHDAC6について詳細に解析したところ、HDAC6は運動性の高い高転移型の乳がんで高発現しており、実際エストロジェン依存性のMCF7細胞に安定にHDAC6を高発現させると細胞の運動性が上昇した。エストロジェン受容体陽性でHDAC6高発現の患者は有為に生存率が高いことから、HDAC6がタモキシフェン投与における予後因子となることが示唆された。また、がんの分子標的として注目されるHsp90の脱アセチル化にHDAC6が関わることを見いだした。HDAC6を阻害するとHsp90が高アセチル化されるとともにその機能が抑制された。HDAC阻害剤としては、環状テトラペプチド系阻害剤を新たに数十種類合成し、解析を行った結果、従来比較的強い毒性を示したヒドロキサム酸を有するCHAPにおいてクラミドシン骨格を有するものが非常に低い毒性でありながら高いHDAC阻害活性を有することを見いだした。今後、その抗がん活性を検討する予定である。
|
