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2007 Fiscal Year Annual Research Report

クロマチンの構造と機能の制御に基づく分子創薬

Research Project

Project/Area Number 17016080
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

吉田 稔  The Institute of Physical and Chemical Research, 吉田化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 八代田 陽子  独立行政法人理科学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (60360658)
西野 憲和  九州工業大学, 大学院・生命体工学研究科, 教授 (40145165)
Keywordsエピジェネティクス / スプライシング / ヒストン脱アセチル化酵素 / HDAC阻害剤 / ヒストンメチル化酵素 / HDAC6 / SF3b
Research Abstract

エピジェネティックな遺伝子発現の調節に中心的役割を果たしているのがヒストンのアセチル化に代表されるクロマチンの構造・機能調節である。最近、これらの調節機構が細胞のがん化に重要な役割を果たすことが明らかになってきた。本研究では、特にヒストンアセチル化、メチル化を中心にクロマチン制御に関わる因子の同定とその阻害剤の開発を行い、作用機構を解明する。今年度は、特にクロマチンの構造・機能に影響を与えることで転写を活性化し、細胞周期を停止させると考えられる抗腫瘍活性物質FR901464の標的分子の解明を中心に研究を進めた。その結果、FR901464は細胞周期阻害タンパク質p27の発現を上昇させること、その際、C末端が欠失した短いp27(これをp27*と呼ぶ)を同時に生産することが明らかになった。FR901464の構造活性相関研究を行ったところ、メチルケタール体が安定で高活性を示すことがわかり、Spliceostatin A(SSA)と名付けた。これにビオチンを導入したSSAプローブを合成し、結合タンパク質を同定したところ、意外にもスプライソソームのコンポーネントの一つであるSF3b複合体が得られた。SF3b複合体が標的であることは、RNAi実験によって証明し、SSAによってSF3bが阻害されるために細胞内のスプライシングが抑制されることを明らかにした。FR901464やSSAによって誘導されるp27*は、P27mRNA前駆体が翻訳され、C末端側がイントロン配列と置き換わったものであることが明らかになった。FR901464およびSSAは世界初のスプライシング阻害剤であり、スプライシングが抗がん剤の標的として重要であることがはじめて示された。また、改良を重ねてきた環状テトラペプチド骨格を有するHDAC阻害剤の毒性試験を行い、酵素特異性を担う環状テトラペプチド部分の構造の改変により、大幅な毒性(最小致死量)の軽減、肝機能障害性の消失が可能となり、低毒性HDAC阻害剤の開発の基礎が確立された。

  • Research Products

    (11 results)

All 2007

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Spliceostatin A targets SF3b and inhibits both splicing and nuclear retention of pre-mRNA2007

    • Author(s)
      Kaida, D., et al.
    • Journal Title

      Nature Chem.Biol. 3

      Pages: 576-583

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of protein phosphatase 2A nuclear accumulation and subsequent inactivation of activator protein-1 in leptomycin B-inhibited cyclin D1 expression2007

    • Author(s)
      Tsuchiya, A., et al.
    • Journal Title

      Oncogene 26

      Pages: 1522-1532

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Compressor SMRT and class II histone deacetylases promote Bach2 nuclear retention and formation of nuclear foci that are responsible for local transcriptional repression2007

    • Author(s)
      Hoshino, H., et al.
    • Journal Title

      J.Biochem. (Tokyo) 141

      Pages: 719-727

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular design of histone deacetylase inhibitors by aromatic ring shifting in chlamydocin framework2007

    • Author(s)
      Shivashimpi, G.M., et al.
    • Journal Title

      Bioorg.Med.Chem. 15

      Pages: 7830-7839

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The first biologically active synthetic analogues of FK228, the depsipeptide histone deacetylase inhibitor2007

    • Author(s)
      Yurek-George, A., et al.
    • Journal Title

      J.Med.Chem. 50

      Pages: 5720-5726

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of splicing and nuclear retention of pre-mRNA by spliceostatin A in fission yeast2007

    • Author(s)
      Lo, C.-W., et al.
    • Journal Title

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 364

      Pages: 573-577

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design, synthesis, and evaluation of isoindolinone-hydroxamic acid derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors2007

    • Author(s)
      Lee, S.,
    • Journal Title

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 17

      Pages: 4895-4900

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Chemical genetics of a small molecule cell cycle inhibitor that inhibits pre-mRNA splicing2007

    • Author(s)
      吉田稔
    • Organizer
      The 4th Takeda Science Foundation Symposium on Pharma Sciences On the Frontiers of Chemical Biology
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      20071203-04
  • [Presentation] Identification of a spliceosome sub-complex SF3b as a nobel target for cancer therapy2007

    • Author(s)
      吉田稔
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071003-05
  • [Presentation] Extracellular signal-dependent protein lysine acetylation as a molecular modulator for cellular functions2007

    • Author(s)
      吉田稔
    • Organizer
      FASEB (Federation of American Societies for Experimental Biology) Summer Research Conferences
    • Place of Presentation
      Snowmass Village, USA
    • Year and Date
      20070602-07
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する化合物とそれを有効成分とする医薬(ピストン脱アセチル化酵素の阻害剤およびその製造方法)2007

    • Inventor(s)
      九州工業大学理化学研究所大正製薬株式会社
    • Industrial Property Rights Holder
      西野憲和, 吉田稔, 中川純一
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2007/064873
    • Filing Date
      2007-07-31
    • Overseas

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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