2008 Fiscal Year Annual Research Report
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17016080
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
吉田 稔 The Institute of Physical and Chemical Research, 吉田化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八代田 陽子 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (60360658)
西野 憲和 九州工業大学, 大学院・生命体工学研究科, 教授 (40145165)
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| Keywords | エピジェネティクス / ヒストン脱アセチル化酵素 / ヒストンメチル化酵素 / スプライシング / SUMO化酵素 / HDAC阻害剤 / SF3b |
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| Research Abstract |
エピジェネティックな遺伝子発現の調節に中心的役割を果たしているのがヒストンのアセチル化に代表されるクロマチンの構造・機能調節である。最近、これらの調節機構が細胞のがん化に重要な役割を果たすことが明らかになってきた。本研究では、特にヒストンアセチル化、メチル化等のヒストン翻訳後修飾を中心にクロマチン制御に関わる因子の同定とその阻害剤の開発を行い、作用機構を解明することを目的とする。今回は、HDAC阻害剤の開発に加えて新たな分子標的の阻害剤開発を目指して、近年アセチル化と拮抗して転写抑制に関わるとされるユビキチン様タンパク質であるSUMOによる修飾を制御する化合物の探索系を構築した。SUMO化は多くのがん細胞で活性が亢進しており、HDACと協調してさまざまな遺伝子の転写抑制に関わるため、抗がん剤の標的と考えられる。阻害剤の探索を行った結果、イチョウ抽出液と微生物培養液からそれぞれSUMO化を阻害する活性を見いだし、抽出、単離、構造解析を行った結果、イチョウ抽出液中の活性はギンコール酸及びアナカルジン酸、微生物培養抽出液中の活性はケリアマイシンBによるものであると決定した。ギンコール酸は活性化酵素E1と結合し、E1-SUMO複合体の形成を阻害した。一方、ユビキチン化は阻害しなかった。ケリアマイシンBについてもE1の阻害作用が認められた。これらの化合物は世界初のSUMO化阻害剤であり、新たな抗がん剤開発のリードとなることが期待される。
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