アルツハイマー病の関連遺伝子探索研究

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17019043
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 武田 雅俊 Osaka University, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 (00399734) ; 前田 潔 神戸大学, 医学系研究科, 教授 (80116251) ; 新井 平伊 順天堂大学, 医学部, 教授 (50167988)
• Keywords: アルツハイマー病 / リスク遺伝子 / 罹患同胞対 / ダイナミン

Research Abstract

北米のグループから報告された第11番染色体SORL1遺伝子は、われわれの日本人サンプルでも有意なリスク効果が再現された(未発表)。リスク多型は15%発現レベルが低くなっていると報告されているが、環境因子としてDHA摂取がSORL1の発現を上昇させることをAPPトランスジェニックマウスを用いて見出している(J Neurosci 2007)。遺伝研究始まり治療予防法の開発への発展が期待される結果である。
第21番染色体スキャンで得られた候補遺伝子5つのうち、ダウン症候群の責任領域にあるDYRK1A遺伝子の発現および機能解析を論文発表した(J Hum Gnent印刷中)。
またDynamin family proteinであるDNM1L、DNM1とDNM2遺伝子にリスク効果がに認められた(論文16)。発現解析ではDNM2 mRNAがアルツハイマー病脳でも末梢血中でも低下していた(未発表)。なお機能的にはDNM1がアミロイドβ蛋白の切断を変化させることを昨年発表している(Fukumori A Biochemstry 2006)。Dynaminは形質膜においてクラスリン被膜小胞の切断にかかわる。さらなる機能解析を進めており、DNM1、DNM2を同時にdominant negativeにより抑制すると分泌Aβするといっプレリミナリーデーターを得ている。このようにわれわれの結果は、DNMが遺伝学的にも機能的にもアルツハイマー病理に重要であり、治療のターゲットにもなりうるリスク遺伝子ファミリーであることを示している。
患者血清を用い、共同研究によりメタボロミクス解析でアルツハイマー病バイオマーカーplasmalogenを同定している。ブラインドで行った測定でもアルツハイマー病と健常高齢者の間で有意な差が確認された(J Lipid Res 2007)。弧発性アルツハイマー病の遺伝子研究の障害のひとつは診断のあいまいさや疾患の不均一さである。plasmalogenのようなバイオマーカーがこの問題を解決しうる。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of Notch signaling by dynathic changes in the pre cision of S3 cleavage of Notch-1 (2008)
  • Author(s): Tagami, S・Okochi, M・Yanagida, K・Ikuta, A・Fukumoui, A・Matsumoto, N・Ishizuka-Katsura, Y・Nakayama, T・Itoh, N・Jiang, J・Nishitomi, K・Kamino, K・Morihara, T・Hashimoto, R・Tanaka, T・Kudo, T・Chiba, S・Takeda, M.
  • Journal Title: Mol Cell Biol 28 Pages: 165-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A molecular chaperome inducer protects nerons from ER stress. (2008)
  • Author(s): Kudo, T・Kanemoto, S・Hara, H・Morimoto, N・Morihara, T・Kimura, R・Yabira, T・Imaizumi, K・Tadeda, M.
  • Journal Title: Cell Death Differ. 15 Pages: 364-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between beta-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • Author(s): Kimura, R・Kamino, K・Yamamoto, M・Nuripa, A・Kida, T・Kazui, H・Hasimoto, R・Tanaka, T・Kudo, T・Yamatata, H・Tabara, Y・Miki, T・Akatsu, H・Kosada, K・Funakoshi, E・Nishitomi, K・Sakaguchi, G・Kato, A・Hattori, H・Uema, T・Takeda, M.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. 16 Pages: 15-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced Neuron-Specific Expression of the TAF1 Gene Is Ass ociated with X-Linked Dystonia-Parkinsonism. (2007)
  • Author(s): Makino, S・Kaji, R・Ando, S・Tomizawa, M・Yasuno, K・Goto, S・Matsumoto, S・Tabuena, MD・Maranon, E・Dantes, M・Lee, LV・Ogasawara, K・Tooyama, I・Akatsu, H・Nishimura, M・Tamiya, G
  • Journal Title: Am J.Hum Genet. 80 Pages: 393-406
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic association between Notch4 polymorphisms and Alzhe imer's disease in the Japanese population. (2007)
  • Author(s): Shibata, N・Ohnuma, T・Higashi, S・Higashi, M・Usui, C・Ohkubo, T・Watanabe, T・Kawashima, R・Kitajima, A・Ueki, A・Nagao, M・Arai, H.
  • Journal Title: J Gerontol A Biol Sci -Med Sci 62 Pages: 350-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biological markers as outcome measures for Aizheimer's disea se interventions-real problems and future possibilities. (2007)
  • Author(s): Takeda, M・Okochi, M・Tagami, S・Tanaka, T・Kudo, T.
  • Journal Title: Int Psychogeriatr. 19 Pages: 391-400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnostic markers for diagnosing dementia with Lewy bodies: CSF and MIBG cardiac scintigraphy study (2007)
  • Author(s): Wada-Isoe, K・Kitayama, M・Nakaso, K・Nakashima, K.
  • Journal Title: J Neurol Sci. 260 Pages: 33-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum proteomic profiling of dementia with Lewy bodies: dia gnostic potential of SELDI-TOF MS analysis. (2007)
  • Author(s): Wada-Isoe, K・Michio, K・Imamura, K・Nakaso, K・Kusumi, M・Kowa, H・Nakashima, K.
  • Journal Title: J Neural Transm. 114 Pages: 1579-83
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: a logical cau sative factor in Alzheimer's disease and dementia. (2007)
  • Author(s): Goodenowe, DB・Cook, LL・Liu, J・Lu, Y・Jayasinghe, DA・Ahiahonu, PW・Heath, D・Yamazaki, Y・Flax, J・Krenitsky, KF・Sparks, DL・Lermer, A・Friedland, RP・Kudo, T・Kamino, K・Morihara, T・Takeda, M・Wood, PL.
  • Journal Title: J Lipid Res 48 Pages: 2485-98
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid increases SorLA/LR11, asorting protein with reduced expression in sporadic Alzheimer's disease (AD): relevance to AD prevention. (2007)
  • Author(s): Ma, QL・Teter, B・Ubeda, OJ・Morihara, T・Dhoot, D・Nyby, MD・Tuck, ML・Frautschy, SA・Cole, GM.
  • Journal Title: J Neurosci 27 Pages: 14299-307
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Tottori (D7N) and English (H6R) familial Alzheimer dise ase mutations accelerate Abeta fibril formation without increasing protofibril formation. (2007)
  • Author(s): Hori, Y・Hashimoto, T・Wakutani, Y・Urakami, K・Nakashima, K・Condron, MM・Tsubuki, S・Saido, TC・Teplow, DB・Iwatsubo, T
  • Journal Title: J Biol Chem. 282 Pages: 4916-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamin 2 gene is a novel susceptibility gene, for late-onset Alzheimer disease 4 carriersnin non-APOE- 4 carriers
  • Author(s): Nuripa, Jenishbekovna Aidaralieva・Mouzin, Kamino・Ryo, Kimura・Mitsuko, Yamamoto・Takeshi, Morihara・Hiroaki, Kazui・Ryota, Hashimoto・Toshihisa, Tanaka・Takashi, Kudo・Tomoyuki, Kida, et. al.
  • Journal Title: Journal of Human Gnentics (in press)
  • Peer Reviewed