アルツハイマー病の関連遺伝子探索研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17019043
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 武田 雅俊 Osaka University, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 (00399734) ; 新井 平伊 順天堂大学, 医学部, 教授 (50167988) ; 中島 健二 鳥取大学, 医学部, 教授 (70144673)
• Keywords: アルツハイマー病 / Dynamin2 / アミロイドβ蛋白 / APPトランスジェニックマウス / リスク遺伝子 / SORL1 / KIBRA

Research Abstract

通常の遺伝子解析だけではなく、分子メカニズムの解析も行いながら、アルツハイマー病関連遺伝子の探索を進めている。DNM2については関連解析と発現解析の結果(Aidaralieva NJ 2008)に続き、分子レベルの機能解析を行った(Kamagata 2009)。
北米のグループから報告された第11番染色体SORL1遺伝子について、日本人サンプルでも有意なリスク効果を確認した(Kimura 2009)。リスク多型は15%発現レベルが低くなっていると報告されているが、環境因子としてDHA摂取がSORL1の発現を上昇させることをAPPトランスジェニックマウスを用いて我々のグループは見出している(Ma GL 2007)。兄弟アルツハイマー病発症ゲノム収集では本年度は11組24人から協力が得られた。これまで収集された検体と合わせて新潟大学の桑野班と東京大学の辻班のもとGWAS解析が開始されている。
アルツハイマーモデル動物を用いたアルツハイマー病の中心病理であるアミロイド病理修飾遺伝子の探索は、網羅的発現解析の結果、有力な候補遺伝子を得ることができた。分子メカニズム解明の研究とヒト検体での解析が始まっている。
アルツハイマー病に関連する臨床データー(中間表現型)と遺伝子多型の関係も検討している。Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT)め結果を解析では、AD患者においてKIBRA多型が遅延再生に影響を与えていることがわかった(投稿準備中)。

Research Products

• [Journal Article] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's disease alters Abeta metabolism. (2009)
  • Author(s): Kamagata E, Kudo T, Kimura R, Tanimukai H, Morihara T, Sadik MG, Kamino K, Takeda M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 379(3) Pages: 691-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Abeta-like peptide is a surrogate marker for Abeta42 production in the central nervous system. (2009)
  • Author(s): Yanagida K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Kodama TS, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, et al
  • Journal Title: EMBO Mol Med. Jul;1(4): Pages: 223-235.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Destruxin E decreases Beta-amyloid generation by reducing colcalization of beta-amyloid-cleaving enzyme 1 and beta-amyloid protein precursor (2009)
  • Author(s): Itoh N, Okochi _M, Tagami S, Nishitomi K, Nakayama T, Yanagida K, Fukumori A, Jiang J, Mori K, Hosono M, Kikuchi J, Nakano Y, Takinami Y, Dohi K, Nishigaki A, Takemoto H, et al
  • Journal Title: Neurodegener Dis. 2009 6(5-6): Pages: 230-239
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease in a Japanese population (2009)
  • Author(s): Kimura R, Yamamoto M, Morihara T, Akatsu H, Kudo T, Kamino K, Takeda M.
  • Journal Title: Neurosci Lett 461(2): Pages: 177-180
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation (2009)
  • Author(s): Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
  • Journal Title: J Neurochem 108(1): Pages: 33-43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic association analysis between TDP-43 polymorphisms and Alzheimer's disease in a Japanese population (2009)
  • Author(s): Shibata N, Ohnuma T, Baba H, Arai H.
  • Journal Title: Dement Geriatr Cogn Disord. 28 Pages: 325-329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] No genetic association between polymorphisms of heme oxygenase 1 and 2 and Alz heimer's disease in a Japanese population. (2009)
  • Author(s): Shibata N, Ohnuma T, Baba H, Arai H.
  • Journal Title: Dement Geriatr Cogn Disord. 27(3) Pages: 273-277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel therapeutic strategies for neurodegenerative disease (2009)
  • Author(s): Tanimukai H, Kudo T, Tanaka T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Takeda M.
  • Journal Title: Psychogeriatrics. 9 Pages: 103-109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term prognosis of patients with large subcortical infarctions. (2009)
  • Author(s): Suto Y, Nakayasu H, Maeda M, Kusumi M, Kowa H, Awaki E, Saito J, Nakashima
  • Journal Title: Neurol 62(5): Pages: 304-310
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aassessment of dementia in patients with multiple system atrophy (2009)
  • Author(s): Kitayama M, Wada-Isoe K, Irizawa Y, Nakashima K.
  • Journal Title: Eur J Neurol. 16(5): Pages: 589-594
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association Study of RGS2 Gene Polymorphisms with Panic Disorder in (2009)
  • Author(s): Mouri K,Hishimoto A, Fukutake M, Shirakawa O, Nishiguchi N, Maeda K.
  • Journal Title: Journal of Medical Sciences (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TPH2 is not a susceptibility gene for suicide in Japanese population (2009)
  • Author(s): Fukutake M, Shiroiwa K, Asano M, Nagasaki Y, Ueno Y, Shirakawa O, Nishiguchi N, Maeda K.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry/ 33(8) Pages: 1546-1550
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic Study on Alzheimer Disease Symposist (2009)
  • Author(s): Takashi Morihara, Masatoshi Takeda
  • Organizer: International Meeting of the International Psychogeriatric Association Symposist
  • Place of Presentation: Rio de Janeiro, Brazil
  • Year and Date: 20090504-20090507