多発家系を基盤にした単・少・多因子疾患関連遺伝子の探索

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17019055
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 新川 詔夫 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (00111170)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三輪 晋智 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (30419626) ; 太田 亨 北海道医療大学, 個体差健康科学研究所, 助手 (10223835)
• Keywords: 染色体 / 連鎖解析 / 多指趾症 / 合指症 / 歌舞伎症候群 / 遺伝子単離 / 特発性手掌多汗症 / 一過性運動誘発性コレオアテトーシス

Research Abstract

染色体異常からの疾患遺伝子の単離と同定:(a)Opitz C症候群患者の3q切断点から遺伝子Xを同定した。患者細胞におけるX発現は50%に低下し、発現組織は本症候群の病態と矛盾がなかった。核型正常患者7人中1人にヘテロ接合性ミスセンス変異(839C->T, T280M)を認め、健常人420人にみられなかった。機能解析では、X蛋白は細胞接着・細胞増殖関連蛋白であり、変異をもっ患者にその低下を認めた。(b)裂手裂足患者から7q21.1切断点の同定を行った。切断点近傍から新規遺伝子Yを単離した。核型正常の裂手裂足患児56人中2人に点変異(C->T)と(A->G)を認めた。健常人120人にはこれらの変異はみられなかった。(d)多発性外骨種、歌舞伎症候群、転座をもつ患者のFISH解析で8q22.3切断点付近にEXT1の欠失を検出し、2.2k全ゲノムBACマイクロアレイCGHで8q22.3および18q21.2切断点付近に複雑な欠失を同定した。欠失領域内遺伝子の変異解析による責任遺伝子の同定を目指す。(e)外表奇形と爪低形成をもつ患者の切断点を解析した。17q21.2切断点領域はケラチン遺伝子クラスターを含み、q23.2切断点はBCAS3とTBX4の一部を含む。患者の爪形成不全は、ケラチン関連遺伝子が断裂されたことが原因だと考えられる。
単因子疾患における連鎖解析:(a)PPHの11家族(42名の罹患者、40名の非罹患者)における連鎖・ハプロタイプ解析でD14S1070とD14S990の間6cMにマップされた。PPHの始めてのマッピングである。(b)多指趾症4世代家族の連鎖解析でDS2156とD7S559領域が比較的高いLOD得点を示した。(c)1型合指症罹患者家族の連鎖解析で4箇所の候補領域を見出した。(d)PKCの新規の5家族における連鎖解析で、PKCCRに再びマップされた。PKCCR付近の計158遺伝子(計1588エクソン)の変異解析で、SCNN1Gの6186C>AとITGALの45842A>Gの2つの変異は2家族で疾患と共分離し、正常人400人以上にはみられなかった。
少・多因子疾患における症例・対照研究:(a)Dupuytren拘縮症患者50名と対照50名を集積し、16qの関連解析の結果、5つのSNP領域がP<0.01を示し、このうち2 SNPは遺伝子A中に局在していた。Aoptosis関連の新規の遺伝子Aの変異解析を行っている。(b)男性型禿頭症の3大家系を集積し、連鎖解析が進行中である。

Research Products

• [Journal Article] Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis (PKC) : Confirmation of linkage of to 16p11-q21 but unsuccessful detection of mutations among 158 genes at the PKC-critical region in seven PKC families. (2007)
  • Author(s): Kikuchi, T., Nomura, M., Tomita, H., Harada, N., Kato, N., Yoshiura, K., Niikawa N
  • Journal Title: Journal of Human Genetics (In press)
• [Journal Article] Congenital arhinia : Molecular-genetic analysis of five patients (2007)
  • Author(s): Sato D, Shimokawa O, Harada N, OlsenOE, Hou J-W, Muhlbauer W, Blinkenberg E, Okamoto N, Kinoshita A, Matsumoto N, Kondo S, Kishino T, Miwa N, Niikawa N, Yoshiura K
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics (in press)
• [Journal Article] Role of DNA methylation and histone H3 lysine 27 methylation in tissue-specific imprinting of mouse Grb10 (2007)
  • Author(s): YamasaKi Y, Kayashima T, Mapendano CK, Soejima H, Ohta T, Masuzaki H, Kinoshita A, Urano T, Yoshiura K, Matsumoto N, Ishimaru T, Mukai T, Niikawa N, Kishino T
  • Journal Title: Moleculr Cell Biology 27 (2) Pages: 732-742
• [Journal Article] Array comparative genomic hybridization analysis in first-trimester spontaneous abortions with 'normal' karyotypes (2006)
  • Author(s): Shimokawa, O., Harada, N., Miyake, N., Satoh, K., Mizuguchi, T., Niikawa, N., Matsumoto, N
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics 140A (18) Pages: 1931-1936
• [Journal Article] Origin and mechanisms of formation of fetus-in-fetu : Two cases with genotype and methylation analyses (2006)
  • Author(s): Miura, S., Miura, K., Yamamoto, T., Yamanaka, M., Saito, K., Hirabuki.T., Kurosawa, K., Yamasak, i Y., Matsumoto, N., Hirahara, F., Yohiura, K., Masuzaki.H., Niikawa N
  • Journal Title: American Journal o Medical Genetics 140 A (16) Pages: 1737-1743
• [Journal Article] A novel missense mutation in Van der Woude syndrome : Usefulness of fingernail DNA for genetic analysis (2006)
  • Author(s): Matsuzawa N, Shimozato K, Natsume N, Niikawa N, Yoshiura K
  • Journal Title: Journal of Dental Research 85 (12) Pages: 1143-1146
• [Journal Article] Cell-free DNA as a more sensitive molecular marker for evaluation of fetal-maternal hemorrhage than cell-free mRNA (2006)
  • Author(s): Miura, K., Yoshiura, K., Miura, S., Yamasaki, K., Yoshida, A., Shimada, T., Fujimoto, Y., Nakayama, D., Ishimaru, T., Wagstaff, J., Niikawa N, Masuzaki, J
  • Journal Title: Clinical Chemistry 52 Pages: 2121-2123
• [Journal Article] Microarray comparative genomic hybridization (CGH)-based prenatal diagnosis for chromosome abnormalities using cell-free fetal DNA in amniotic fluid (2006)
  • Author(s): Miura, S., Miura, K., Masuzaki, H., Miyake, N., Yoshiura, K., Sosonkina, N., Harada, N., Shimokawa, O., Nakayama, D., Yoshimura, S., Matsumoto, N., Niikawa N, Ishimaru, T
  • Journal Title: Journalof Human Genetics 51 Pages: 412-417
• [Journal Article] A mutation in RYK is a genetic factor for nonsyndromic cleft lip and palate (2006)
  • Author(s): Watanabe A, Akita S, NatsumeN, Nakano Y, Niikawa N, Uchiyama T, Yoshiura K
  • Journal Title: Cleft Palate Craniofacial Journal 43(3) Pages: 310-316
• [Journal Article] Narrowing candidate region for monosomy 9p syndrome to a 4.7-Mb segment at 9p22.2-p23 (2006)
  • Author(s): Kawara, H., Yamamoto, T., Harada, N., Yoshiura, K., Niikawa N, Nishimura, A., Mizuguchi, T., Matsumoto, N
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics 140A(14) Pages: 373-377
• [Journal Article] A father and son with mental retardation, a characteristic face inv(12), and insertion trisomy 12p12.3-p11.2 (2006)
  • Author(s): Liang D, Wu L, Pan Q, Harada N, Long Z, Xia K, Yoshiura K, Dai H, Niikawa N, Cai F, Xia J
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics 140A Pages: 233-244
• [Journal Article] A primary palmar hyperhidrosis locus maps to 14q11.2-q13 (2006)
  • Author(s): Higashimoto I, Yoshiura K, Hirakawa N, Higashimoto K, Soejima H, Totoki T, Mukai T, Niikawa N
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics 140A (6) Pages: 567-572