神経細胞の運命決定および動態制御における細胞外マトリックス・リモデリングの役割

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17024026
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 野田 亮 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (30146708)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松崎 朋子 京都大学, 医学研究科, 助教 (50402855) ; 吉田 陽子 京都大学, 医学研究科, 助教 (60130324) ; 今村 行雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (90447954)
• Keywords: RECK / 神経分化 / nestin / Notch / 白質病変 / MMP-2 / パーキンソン病 / Sept4

Research Abstract

神経細胞の移動や突起伸長などの挙動を支える重要な要素として細胞外マトリックス(ECM)があるが、従来の研究はECM受容体やそのシグナル伝達機構などに重点が置かれたものが多かった。申請者らは、神経分化を含む多くの生命現象に関わることが知られているRASシグナル伝達系の機能的標的遺伝子としてRECKを発見し、この遺伝子がECMリモデリングの主要な推進役であるマトリックス・メタロプロテアーゼ(MMP)の膜結合型制御因子をコードすることを見出した。本課題では、RECK欠損マウスの解析を通して、神経回路構築におけるECMおよびECMリモデリングの役割に洞察を加えることを目的として研究を進めている。
胎生期の野生型マウス中枢神経系におけるRECKの発現部位は、神経幹細胞(あるいは神経前駆細胞)とされるNestin陽性細胞とほぼ一致する。RECK欠損マウスは、血管発生の異常を伴う胎生致死形質(〜E10.5)を示すが、大脳皮質においては神経細胞の減少および早期分化が観察された。その分子機構を解析する中で、RECKがADAM10によるNotchリガンドのsheddingを抑制することが見出された(村口輝行、高橋智聡ら、Nat. Neurosci.)。また、Reckが出生直前の横隔膜において、神経筋接合部の二次ひだに集積することが見出された(川嶋ら、J. Neurochem.)。また、共同研究において、細胞骨格系タンパク質Sept4がパーキンソン病に代表されるalpha-synuclein関連神経変性疾患に対して抑制的に働くこと(猪原、木下ら、Neuron)、神経分化や機能に関わる低分子量Gタンパク質Rap1がRa1GDSファミリーの一員であるRg13を介して単量体アクチン活性化因子profilin IIと結合すること(Xu、北山ら、Cell Signalling)などを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Up-regulation of ras-Gap genes is reversed by a MEK inhibitor and doxorubicin in v-Ki-ras transformed NIH/3T3 fibroblasts. (2007)
  • Author(s): Hashii, M., Fukuda, M., Nomura, H., Ito, N., Takahashi, H., Hattori, S., Mikoshiba, K., Noda, M. & Higuchi, Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 356 Pages: 374-380
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • Author(s): Ihara, M., Yamasaki, N., Hagiwara, A., Tanigaki, A., Kitano, A., Hikawa, R., Tomimoto, H., Noda, M., Takanashi, M., Mori, H., Hattori, N., Miyakawa, T. & Kinoshita, M.
  • Journal Title: Neuron 53 Pages: 519-533
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual effects of the membrane-anchored MMP regulator RECK on chondrogenic differentiation of ATDC5 cells. (2007)
  • Author(s): Kondo, S., Shukunami, C., Morioka, Y., Matsumoto, N., Takahashi, R., Oh, J., Atsumi, T., Umezawa, A., Kudo, A., Kitayama, H., Hiraki, Y. & Noda, M.
  • Journal Title: J Cell Sci 120 Pages: 849-857
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs (RECK) interacts with membrane type 1 matrix metalloproteinase and CD13/aminopeptidase N and modulates their endocytic pathways. (2007)
  • Author(s): Miki, T., Takegami, Y., Okawa, K., Muraguchi, T., Noda, M. & Takahashi, C.
  • Journal Title: J Biol Chem 282 Pages: 12341-12352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RECK modulates Notch signaling during cortical neurogenesis by regulating ADAM10 activity. (2007)
  • Author(s): Muraguchi, T., Takegami, Y., Ohtsuka, T., Kitajima, S., Chandana, E. P., Omura, A., Miki, T., Takahashi, R., Matsumoto, N., Ludwig, A., Noda, M. & Takahashi, C.
  • Journal Title: Nat Neurosci 10 Pages: 838-845
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Rgl3 as a potential binding partner for Rap-familysmall G-proteins and profilin II. (2007)
  • Author(s): Xu, J., Shi, S., Matsumoto, N., Noda, M. & Kitayama, H.
  • Journal Title: Cell Signal 19 Pages: 1575-1582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Localization of the membrane-anchored MMP-regulator RECK at the neuromuscular junctions. (2007)
  • Author(s): Kawashima, S., Imamura, Y., Chandana, E. P. S., Noda. T., Takahashi, R., Adachi, E., Takahashi, C. & Noda, M.
  • Journal Title: J Neurochem 104 Pages: 376-385
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recklessness as a hallmark of aggressive cancer. (review) (2007)
  • Author(s): Noda, M. & Takahashi, C.
  • Journal Title: Cancer Sci 98 Pages: 1659-1665