神経変性シグナルの遺伝学的解析による疾患治療ターゲットの解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17025010
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 正幸 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• Keywords: プロテアソーム / ポリグルタミン病 / 神経変性 / 変性蛋白質 / ショウジョウバエ

Research Abstract

これまでに、異常タンパク質の主要な分解経路であるユビキチンプロテアソームシステムが、神経変性疾患における神経細胞内の異常タンパク質の凝集に深く関与していることが示唆されてきた。しかし、神経変性疾患が晩発性に発症する理由は未だ明らかではない。そこで生体内でのプロテアソーム活性の、神経変性の晩発性発症への関与に着目した研究を行った。プロテアソームは、触媒ユニットである20Sプロテアソームと調節ユニットである19Sプロテアソームが会合した分子集合体であり26Sプロテアソームと呼ばれる。グリセロール密度勾配遠心法を用いて、19S、20Sプロテアソームから26Sプロテアソームへの会合が抑制されることによって、生体内のプロテアソーム活性が加齢に伴い低下することを明らかにした。機能獲得型遺伝学的スクリーニングにより、19Sプロテアソームの蓋部構成因子の一つの強制発現系統が、ポリグルタミンによる神経変性の進行を有意に抑制することが明らかとなった。一種類のプロテアソーム構成因子を発現させただけで、伸長ポリグルタミンによる神経変性や加齢に伴うプロテアソーム活性の低下を抑制した理由を調べるために、グリセロール密度勾配遠心法を用いて、19S、20Sそれぞれのプロテアソームの量的変化及び活性を、若年・老年・プロテアソーム構成因子発現老年の個体でそれぞれ比較した。この強制発現系統の詳細な解析を行ったところ、老齢個体においても生体内のプロテアソーム活性が比較的維持されており、ポリグルタミンによる異常タンパク質の凝集を抑制するだけでなく、通常の老化に伴うユビキチン化タンパク質の蓄積も抑制されることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Intrinsic tumor suppression and epithelial maintenance by endocytic activation of Eiger/TNF signaling in Drosophila (2009)
  • Author(s): Igaki, T., Pastor-Pareja, J. C., Aonuma, H., Miura, M., and Xu, T.
  • Journal Title: Dev. Cell 16 Pages: 458-465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic evidence linking age-dependent attenuation of the 26S pro easome with aging process (2009)
  • Author(s): Tonoki, A., Kuranaga, E., T omioka, T., Hamazaki, J., Murata, S., Tanaka, K., and Miura, M.
  • Journal Title: Mol. Cell Biol. 29 Pages: 1095-1106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNA-binding protein Hoip accelerates polyQ-induced neurodegener ation in Drosophila. (2008)
  • Author(s): Murata, T., Suzuki, E., Ito, S., Sawatsubashi, S., Zhao, Y., Yamagata, K., Tanabe, M., Fujiyama, S., Kimura, S., Ueda, T., Matsukawa, H Kouzmenko, A., Furutani, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeyama, K., and Kato, S.
  • Journal Title: Biosci. Biotechnol. Biochem. 72 Pages: 2255-2261
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Drosophila orphan GPCR BOSS functions as a glucose-respondi ng receptor : loss of boss causes abnormal sugar and lipid metabolism (2008)
  • Author(s): Kohyama-Koganeya, A., Ki m, Y J., Miura, M., and Hirabavashi, Y.
  • Journal Title: PNAS 105 Pages: 15328-15333
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel antibody to human BASPl labels apoptotic cells post-caspase activation (2008)
  • Author(s): Ohsawa. S., Watanabe, T., Katada, T., Nishina, H., and Miura, M.
  • Journal Title: BBRC 371 Pages: 639-643
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Caspase-mediated changes in Histone Hi in early apoptosis : prolonged caspase activation in developing olfactory sensory nenrnns (2008)
  • Author(s): Ohsawa, S., Hamada, S., Yo shida, H., and Miura, M.
  • Journal Title: Cell Death Diff. 15 Pages: 1429-1439
  • Peer Reviewed
• [Presentation] In vivo dynamics of cell death signaling during animal develo pment (2008)
  • Author(s): Miura, M.
  • Organizer: Symposium in BMB 2008
  • Place of Presentation: Kobe, Japan.
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] In vivo dynamics of cell death signaling in the Drosophila se nsory organ development (2008)
  • Author(s): Miura, M.
  • Organizer: International Cell Death Society Symposium
  • Place of Presentation: Shanghai, China
  • Year and Date: 2008-06-07
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html