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2005 Fiscal Year Annual Research Report

ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

Research Project

Project/Area Number 17025017
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

Keywordsポリグルタミン / 細胞死 / 核 / ストレス / シグナル / 神経変性
Research Abstract

本研究課題では、ポリグルタミン病の病的機構を、転写障害から始まる核ストレスの観点から明らかにすることにある。研究の基盤となる知見として、これまでに以下の知見を得た。先ず、RNAポリメラーゼIIの特異的な阻害剤として知られるアルファアマニチンによって転写を抑制すると神経細胞に極めて緩慢な細胞死が起きることが明らかになった。この非典型的細胞死は、形態学的には、アポトーシス、ネクローシス、あるいはオートファジーの特徴は見られなかった。すなわち、核クロマチンの濃縮、断片化はなくDNA fragmentationもなかった。カスパーゼ阻害薬もこの細胞死には効果がなかった。ネクローシスのようなミトコンドリア膨張や細胞膜の破たんなどの形態変化もなく、変わりに核周囲の細胞質に空胞の形成が認められた。この空胞はマーカー蛋白の検索から小胞体であると推定された。
次に、分子生物学的検索としてジーンチップを用いて、この細胞死に特異的な発現変化を示す分子をさがした。結果としてYAPがその候補として見つかった。驚いたことに、YAPには神経細胞に特異的に発現するアイソフォームがあり、これは細胞死を促進するp73の機能を阻害することがわかった。アポトーシスでは一般型のYAPがp73と協調して細胞死を促進するのに対して、転写抑制性細胞死の場合はYAPアイソフォームが発現して細胞死を遅らせていることが想像された。さらにポリグルタミン病の患者脳においてもp73の活性化が生じていた。これらの実験結果を総合すると、転写抑制がp73を介する核ストレスシグナルを起こしていることが推測される。
さらに、本年度は、転写障害が誘導する核ストレス分子のリン酸化などの変化を検討し、その詳細な情報を得た。

  • Research Products

    (8 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (6 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73.2006

    • Author(s)
      Hoshino M. et al.
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology 172

      Pages: 589-604

  • [Journal Article] Cystathionine b-synthetase, a key enzyme for homocysteine metabolism, is preferentially expressed in the radial glia/astrocyte lineage of developing mouse CNS.2005

    • Author(s)
      Enokido Y. et al.
    • Journal Title

      FASEB Journal 19

      Pages: 1854-1856

  • [Journal Article] PQBP-1 is expressed predominantly in the central nervous system during development.2005

    • Author(s)
      Qi Y.et al.
    • Journal Title

      European Journal of Neuroscience 22

      Pages: 1277-1286

  • [Journal Article] PQBP-1 dysfunction induces cell death of neurons through mitochondrial stress.2005

    • Author(s)
      Marubuchi S. et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 95

      Pages: 858-870

  • [Journal Article] Oct-3/4 repression accelerates differentiation of neural progenitor cells in vitro and in vivo.2004

    • Author(s)
      Okuda T. et al.
    • Journal Title

      Molecular Brain Research 132

      Pages: 18-30

  • [Journal Article] Distinct aggregation and cell death patterns among different types of primary neurons induced by mutant huntingtin protein2004

    • Author(s)
      Tagawa K. et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 89

      Pages: 974-987

  • [Book] Protein Misfolding, Aggregation and Conformational Diseases2006

    • Author(s)
      OKAZAWA H.
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      Academic/Plenum Press
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Preventive or therapeutic agent for neurological disorder.2006

    • Inventor(s)
      OKAZAWA H.
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2005/011008
    • Filing Date
      2006-01-19

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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