2009 Fiscal Year Annual Research Report
ポリグルタミン病の病態解明とそれに基づく治療法の開発
Project/Area Number |
17025020
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
祖父江 元 Nagoya University, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012)
勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
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Keywords | ポリグルタミン / 球脊髄性筋萎縮症(SBMA) / 脊髄小脳失調症(SCA) / 転写障害 / TGF-β |
Research Abstract |
球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人男性に発症する下位運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体遺伝子(AR)のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である。ポリグルタミン病では、病因蛋白質がニューロンの核内に集積し、転写障害を惹起することが知られているが、そのニューロン変性への寄与については十分に明らかになっていない。本研究において、SBMAの原因蛋白質である変異ARが、培養細胞においてTGF-β受容体(TβRII)のプロモーター活性を低下させ、転写を障害することが明らかとなった。さらに、TβRIIの発現をノックダウンすると、細胞活性が低下し、細胞死が誘導された。 SBMAマウス脊髄では、TGF-βシグナルの下流で発現するTIEGなどの遺伝子の発現が抑制されていることも明らかとなった。一方、培養細胞に変異ARを強制発現すると高率に細胞死が誘導されるが、TβRIIを共発現させると細胞死が抑制されること、およびその効果はTGF-βに対する中和抗体の投与によって相殺されることを明らかにした。同様の変化は、脊髄小脳変性症失調症3型(SCA3)の原因遺伝子である変異ataxin-3を細胞に強制発現させた際にも観察された。TGF-βシグナルの阻害剤を培養細胞に投与すると、細胞活性が低下し細胞死が誘導された。同化合物をSBMAモデルマウスの脳室内に投与すると、神経変性が促進され、マウスの寿命や神経症状が悪化することが示された。以上から、SBMAやSCA3などのポリグルタミン病ではTGF-βシグナル伝達異常が運動ニューロン変死に強く寄与していると考えられた。
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[Journal Article] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar Museular atrophy.2010
Author(s)
Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry 81
Pages: 567-571
Peer Reviewed
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[Journal Article] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy.2010
Author(s)
Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
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Journal Title
J Neurosci. 30
Pages: 5702-5712
Peer Reviewed
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[Journal Article] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy.2009
Author(s)
Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Taylor JP, Sumner CJ, Fischbeck KH, Pennuto M.
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Journal Article] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases.2009
Author(s)
Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
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Journal Title
J Biol Chem. 284
Pages: 22059-22066
Peer Reviewed
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[Presentation] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases.2009
Author(s)
Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
Organizer
Neuroscience 2009
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
2009-10-17
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[Presentation] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy.2009
Author(s)
Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
Organizer
61th American Academy of Neurology Annual Meeting
Place of Presentation
Seattle, USA
Year and Date
2009-04-26
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