ポリグルタミン病の病態解明とそれに基づく治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17025020
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 祖父江 元 Nagoya University, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
• Keywords: ポリグルタミン / 球脊髄性筋萎縮症(SBMA) / 脊髄小脳失調症(SCA) / 転写障害 / TGF-β

Research Abstract

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人男性に発症する下位運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体遺伝子(AR)のCAG繰り返し配列の異常延長を原因とするポリグルタミン病である。ポリグルタミン病では、病因蛋白質がニューロンの核内に集積し、転写障害を惹起することが知られているが、そのニューロン変性への寄与については十分に明らかになっていない。本研究において、SBMAの原因蛋白質である変異ARが、培養細胞においてTGF-β受容体(TβRII)のプロモーター活性を低下させ、転写を障害することが明らかとなった。さらに、TβRIIの発現をノックダウンすると、細胞活性が低下し、細胞死が誘導された。
SBMAマウス脊髄では、TGF-βシグナルの下流で発現するTIEGなどの遺伝子の発現が抑制されていることも明らかとなった。一方、培養細胞に変異ARを強制発現すると高率に細胞死が誘導されるが、TβRIIを共発現させると細胞死が抑制されること、およびその効果はTGF-βに対する中和抗体の投与によって相殺されることを明らかにした。同様の変化は、脊髄小脳変性症失調症3型(SCA3)の原因遺伝子である変異ataxin-3を細胞に強制発現させた際にも観察された。TGF-βシグナルの阻害剤を培養細胞に投与すると、細胞活性が低下し細胞死が誘導された。同化合物をSBMAモデルマウスの脳室内に投与すると、神経変性が促進され、マウスの寿命や神経症状が悪化することが示された。以上から、SBMAやSCA3などのポリグルタミン病ではTGF-βシグナル伝達異常が運動ニューロン変死に強く寄与していると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] The profile of motor unit number estimation (MUNE) in spinal and bulbar Museular atrophy. (2010)
  • Author(s): Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Hashizume A, Hama T, Uchida K, Yamashita F, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry 81 Pages: 567-571
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disrupted TGF-beta signaling in spinal and bulbar muscular atrophy. (2010)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Doi H, Kondo N, Mizoguchi H, Nitta A, Yamada K, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurosci. 30 Pages: 5702-5712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dorfin ameliorates phenotypes in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • Author(s): Sone J, Niwa JI, Kawai K, Ishigaki S, Yamada SI, Adachi H, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurosci Res. 88 Pages: 123-135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heat shock proteins in neurodegenerative diseases : Pathogenic roles and therapeutic implications. (2009)
  • Author(s): Adachi H, Katsuno M, Waza M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Int J Hyperthermia 25 Pages: 647-654
• [Journal Article] Correlation between pyramidal tract degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis : a study with tractography and diffusion-tensor imaging. (2009)
  • Author(s): Senda J, Ito M, Watanabe H, Atsuta N, Kawai Y, Katsuno M, Tanaka F, Naganawa S, Fukatsu H, Sobue G.
  • Journal Title: Amyotroph Lateral Scler. 10 Pages: 288-294
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of IGF-1 in muscle attenuates disease in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • Author(s): Palazzolo I, Stack C, Kong L, Musaro A, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Taylor JP, Sumner CJ, Fischbeck KH, Pennuto M.
  • Journal Title: Neuron 63 Pages: 316-328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TDP-43 Depletion Induces Neuronal Cell Damage through Dysregulation of Rho Family GTPases. (2009)
  • Author(s): Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • Journal Title: J Biol Chem. 284 Pages: 22059-22066
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TDP-43 depletion induces neuronal cell damage through dysregulation of Rho family GTPases. (2009)
  • Author(s): Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Yamada S, Sone J, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Nagata K, Arimura N, Watanabe T, Kaibuchi K, Sobue G.
  • Organizer: Neuroscience 2009
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2009-10-17
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症に対する分子治療 (2009)
  • Author(s): 勝野雅央
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2009-05-22
• [Presentation] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. (2009)
  • Author(s): Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • Organizer: 61th American Academy of Neurology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Seattle, USA
  • Year and Date: 2009-04-26
• [Patent(Industrial Property Rights)] 球脊髄性筋萎縮症治療薬 (2009)
  • Inventor(s): 祖父江元、勝野雅央、南山誠
  • Industrial Property Rights Holder: 名古屋大学
  • Industrial Property Number: 特許、特願2009-277101
  • Filing Date: 2009-12-05