2005 Fiscal Year Annual Research Report
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17028007
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
青江 知彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (90311612)
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| Keywords | 分子シャペロン / 小胞体 / ER sstress / ノックインマウス |
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| Research Abstract |
分泌蛋白や膜蛋白は小胞体に挿入されて、小胞体に局在する分子シャペロンであるBip/GRP78、carleticulin等との相互作用によって、折り畳み構造が形成され、糖鎖付加、複合体形成がなされ、機能的にも成熟して小胞体から分泌される。こうした過程が虚血、再灌流、低栄養、スーパーオキシドなどの外界からの侵襲や遺伝子変異によって阻害されると、小胞体内に折り畳み構造の異常な蛋白質が蓄積し、分子シャペロンの産生増加、蛋白合成の抑制、異常蛋白質の分解、細胞死といった小胞体ストレス反応が起こる。近年こうした小胞体ストレス反応が神経変性疾患や躁鬱病、糖尿病を始めとする種々の疾患に関与している事が示唆されている。
ストレス下では分子シャペロンの産生が促進され、異常に蓄積した蛋白質から細胞を保護すると考えられる。こうした分子シャペロンが小胞体に分布する機構として、BiPなどの分子シャペロンのカルボキシ末端のリジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン(KDEL)アミノ酸配列を特異的に認識し、これらの分子シャペロンを小胞体に輸送するKDEL受容体が知られている。異常蛋白の中には一旦小胞体から分泌されゴルジ体から再び小胞体へ逆輸送されるものがある事、蛋白によっては一旦小胞体から分泌されなければ分解されないものがある事が主に酵母の研究によって報告されているが、多細胞生物におけるゴルジ体から小胞体への逆輸送の意義は明らかではない。
我々は分子シャペロンBiPのretrieval motifであるKDEL配列を欠く変異BiPを発現する変異BiPノックインマウスを作成した。ホモマウスは全身的に成長障害を示し、出生してほぼ1日以内に死亡する。原因として心肺の異常が示唆されるが、現在の所はっきりしない。BiPのretrievalは細胞レベルでは代償されるが、個体レベルでは不可欠なものである事が示唆された。
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