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2006 Fiscal Year Annual Research Report

カルパインによる筋細胞監視システムとその破綻による筋ジストロフィー

Research Project

Project/Area Number 17028055
Research InstitutionTokyo Metropolitan Organization for Medical Research

Principal Investigator

反町 洋之  (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (10211327)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小野 弥子  (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (20392376)
秦 勝志  (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (10392375)
Keywordsカルパイン / モジュレータ・プロテアーゼ / 筋ジストロフィー / ノックインマウス / 酵素 / ユビキチンリガーゼ / プロテオリシス / シグナル伝達
Research Abstract

骨格筋細胞は動的な結晶とも言うべき高次構造を持ち、動力を生ずるが、その結果常時物理・熱ストレスに曝される。これに対して筋細胞は多くの熱ショック蛋白質を発現する他、細胞の損傷をモニターし、速やかに補修を行うメカニズムを有する。その中心的役割を担うのが筋原線維の反復単位の半分(約1μm)を一分子で結ぶ巨大弾性線維蛋白質コネクチンである。コネクチンはそのZ線、N2線、M線の少なくとも3領域で筋特異的カルパインP94、多機能分子T-cap・ANKRD2・CARP・MURF1等を含む多分子複合体を形成している。興味深いことにこれらの分子は、その遺伝子変異によって筋ジストロフィーを発症したり、筋萎縮に反応して発現を変化させたりすることが判明している。そこで我々は、筋細胞の状態をこれらの多分子複合体がメカノセンサーとして感知し、様々な情報を核へ伝達し反応するという作業仮説に基づき、コネクチン、p94、MURF1の遺伝子変異マウスを用いてその分子的実体を明らかとすることを目的とする。
骨格筋細胞における変性タンパク質の監視・除去にはカルパイン系とプロテアソーム系の連携が興味深い。例えば、骨格筋特異的カルパインp94もユビキチンリガーゼTRIM32もその遺伝子欠損により肢帯型筋ジストロフィーを発症し、ユビキチンリガーゼMURF1は、筋萎縮時に発現が昂進するが、その局在(M線領域)はp94と一致する。これらの知見を基に、不活性型p94ノックインマウス及び天然のコネクチン変異(mdm)マウスとその相互交配種を用いて解析した。その結果、MARPsと呼ばれる一連のタンパク質がコネクチンのN2線においてp94と相互作用し、筋細胞の機能を制御することが示された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2007 2006

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Suppression of calpain-dependent cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25 by site-specific phosphorylation.2007

    • Author(s)
      Kamei, H. et al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 282(in press)

  • [Journal Article] Stomach-specific calpain, nCL-2, localizes in mucus cells and proteolyzes the β-subunit of coatomer complex, β-COP.2006

    • Author(s)
      Hata, S. et al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281

      Pages: 11214-11224

  • [Journal Article] N2A connectin/titin suppressed disassembly of p94/CAPN3 caused by autolysis of IS2 but not IS1 in a genetic reporter system.2006

    • Author(s)
      Ono, Y.et al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281

      Pages: 18519-18531

  • [Journal Article] Nutrient-dependent multimerization of the mammalian target of rapamycin through the N-terminal HEAT repeat region.2006

    • Author(s)
      Takahara, T. et al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 281

      Pages: 28605-28614

  • [Journal Article] Calpain system regulates the differentiation of adult primitive mesenchymal ST-13.2006

    • Author(s)
      Yajima, Y. et al.
    • Journal Title

      Endocrinology 147

      Pages: 4811-4819

  • [Journal Article] Crystal structure of neoculin : insights into its sweetness and taste-modifying activity.2006

    • Author(s)
      Shimizu-Ibuka, A et al.
    • Journal Title

      J. Mol. Biol. 359

      Pages: 148-158

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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