Wnt誘導型転写因子BTEB2の幹細胞維持における生理機能の解明

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17045004
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 依馬 正次 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (60359578)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤井 義明 筑波大学, 先端学際領域研究センター, 客員教授 (00098146) ; 高橋 智 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (50271896)
• Keywords: 幹細胞 / 細胞周期 / 再生医学 / 発生学

Research Abstract

Bteb2/Klf5はKruppel like familyに属する転写因子であり、当初は薬物代謝酵素cypla1のシスエレメントBTE(Basic Transcription Element)に結合するSp1、Bteb1(Klf9)に相同性を有する遺伝子として当研究室で単離された(Sogawaら、Nucleic Acid Res. 21,1527,1993)。近年、Klf5はnon-canonical Wntシグナルによって転写レベルで誘導される事が報告され、またhaplo-insufficiencyで動脈硬化の発症が抑制される事が報告されてきているが、その生理機能はよく分かっていなかった。そこで我々がノックアウトマウスを作製し解析したところ、ノックアウトマウスは着床しないことによる胎生致死となることが判明した。ノックアウト胚の胚盤胞においては、栄養外胚葉細胞の細胞数の減少とともに、ハッチングに極めて重要な役割を果たすcdx2遺伝子の発現の著明な減弱を認めた。また、胚盤胞のoutgrowth cultureを行うと、内部細胞塊(ICM)様の細胞集団を認めない事から、ICM細胞の増殖あるいは未分化性維持における役割が示唆された。そこで、Klf5ノックアウトES細胞を樹立したところ、未分化性は維持されていたが、増殖能に著明な減少を認めた。Klf5ノックアウトES細胞ではG1期停止状態の細胞数が上昇するとともに、p21cip1、p16ink4a、p19arfなどのcyclin-dependent kinase inhibitor遺伝子の発現上昇が認められた。さらに、Klf5は直接p21cip1、p16ink4aなどの遺伝子発現を抑制的に制御することを明らかにした。このようなことから、Klf5は、cell cycleの負の制御因子の転写を抑制することで幹細胞の増殖を制御しているようなkey moleculeであることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Deletion of selection cassette but not cis-acting elements in targeted Flk1-lacZ allele reveals Flk1 expression in multipotent mesodermal progenitors. (2006)
  • Author(s): Ema M, Takahashi S, Rossant J.
  • Journal Title: Blood. 107 Pages: 111-117
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor a signaling in the podocyte-endothelial compartment is required for mesangial cell migration and survival. (2006)
  • Author(s): Eremina V Cui S, Gerber H, Ferrara N, Haigh J, Nagy A, Ema M, Rossant J, Jothy S, Miner JH, Quaggin SE.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. 17 Pages: 724-735
• [Journal Article] Uterine sensitization-associated gene-1 (USAG-1), a novel BMP antagonist expressed in the kidney, accelerates tubular injury. (2006)
  • Author(s): Yanagita M, Okuda T, Endo S, Tanaka M, Takahashi K, Sugiyama F, Kunita S, Takahashi S, Fukatsu A, Yanagisawa M, Kita T, Sakurai T.
  • Journal Title: J Clin Invest. 116 Pages: 70-79
• [Journal Article] Overexpression of c-Maf contributed to T cell lymphoma in both mice and human. (2006)
  • Author(s): Morito N, Yoh K, Fujioka Y, Nakano T, Shimohata H, Hashimoto Y, Yamada A, Maeda A, Matsuno F, Hata H, Suzuki A, Imagawa S, Mitsuya, Esumi H, Koyama A, Yamamoto M, Mori N, Takahashi S.
  • Journal Title: Caner Res. 66 Pages: 812-819
• [Journal Article] MafA Is a Key Regulator of Glucose-Stimulated Insulin Secretion. (2005)
  • Author(s): Zhang C, Moriguchi T, Kajihara M, Esaki, Haradaa A, Shimohata H, Oishi H, Hamada M, Morito N, Hasegawa K, Kudo T, Engel JD, Yamamoto M, Takahashi, S.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. 25 Pages: 4969-4976
• [Journal Article] Intrinsic function of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor as a key factor in female reproduction. (2005)
  • Author(s): Baba T, Mimura J, Nakamura N, Harada N, Yamamoto M, Morohashi K, Fujii-Kuriyama Y.
  • Journal Title: Mol Cell Biol. 25 Pages: 10040-10051