2005 Fiscal Year Annual Research Report
低分子量G蛋白質間のコミュニケーションを介する神経回路形成の機構解析
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17079003
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
根岸 学 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (50303847)
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| Keywords | Plexon / semaphorin / Rho / 軸索ガイダンス / 成長円錐 / 神経回路 / 神経突起 / R-Ras |
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| Research Abstract |
神経回路は、特異的な極性を示す神経細胞がその神経突起を介した接着により形作る複雑なネットワークシステムである。神経軸索は、セマフォリン、エフリン、ネトリンなど、様々な軸索ガイダンス分子により導かれて正確に目的のターゲット細胞に投射し、その結果、複雑な神経回路が形成される。この神経軸索誘導は、神経回路形成の重要なステップである。これらの軸索ガイダンス分子のうち、セマフォリンはその特異的な受容体、Plexinを介して軸索に反発作用を引き起こすが、その神経細胞内での情報伝達機構は不明であった。Plexinは膜1回貫通型の受容体で、細胞内領域には種類及び種を超えてよく保存されている領域(C1、C2)が存在する。我々は以前、semaphorin4D(Sema4D)の受容体、Plexin-B1の細胞内領域のC1とC2の間の領域に、低分子量G蛋白質、Rhoファミリーの1つで脳に主要に発現している常時活性型のG蛋白質、Rnd1が結合していることを見いだした。そこで、Rnd1の結合したPlexin-B1の情報伝達機構を解析した結果、Plexin-B1の細胞内領域のC1とC2がR-RasGAPをコードしており、インテグリンを活性化して軸索の伸長を促進するR-Rasの活性を直接抑制し、神経軸索の反発作用を引き起こすことを明らかにした。Plexin-B1-Rnd1複合体はリガンドのSema4Dの刺激を受けてPC12細胞の神経突起の退縮を引き起こし、また、ラット海馬神経初代培養細胞の成長円錐の消失を促進した。さらに、別のセマフォリン、Sema3AによるPlexin-Aを介した成長円錐の消失にも同様にR-RasGAP活性が必要であることがわかった。従って、Plexinは細胞膜受容体としてR-RasGAPを直接コードする全く新しいタイプの受容体であり、そのR-RasGAP活性により神経軸索の反発作用を発揮すると考えられる。
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