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2009 Fiscal Year Annual Research Report

G蛋白質シグナルを制御する新規分子群の同定と情報ネットワークにおける役割の解析

Research Project

Project/Area Number 17079006
Research InstitutionNara Institute of Science and Technology

Principal Investigator

伊東 広  Nara Institute of Science and Technology, バイオサイエンス研究科, 教授 (10183005)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 水野 憲一  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (90212232)
多胡 憲治  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (20306111)
Keywordsシグナル伝達 / 新規分子プローブ / 薬理学 / G蛋白質
Research Abstract

(1) 血小板凝集の阻害剤として土壌細菌培養液から見出されたYM-254890の阻害機構の詳細を、精製G蛋白質を用いた生化学的、構造生物学的、そして変異体を用いた細胞生物学的解析から明らかにした。YM-254890はGqのαサブユニットの二つのドメインをつなぐリンカー部位に挟まれたくぼみに結合し、GDP結合体を安定化することでGDPの遊離を阻害するというまったく新しいタイプのG蛋白質阻害剤であることが判明した。このYM-254890結合部位は全てのG蛋白質αサブユニットにおいて同様なくぼみとして存在しており、G蛋白質の活性化段階で2つのドメインが離れてGDPを遊離するために必要な空間であることが示唆された。(2) 線虫のRic-8に相同する哺乳動物の2つのRic-8 (Ric-8A, Ric-8B)のうち、Ric-8AがGEFとしてG蛋白質シグナルの促進因子として働くことは先に私共の研究から示されていたが、Ric-8Bの機能はほとんど明らかとなっていなかった。本年度、Ric-8Bがアデニル酸シクラーゼを活性化するGsのαサブユニットと相互作用し、そのαサブユニットのユビキチン化を阻害することで蛋白質分解を抑制し、G蛋白質の量的制御を行うという新しいタイプのG蛋白質制御分子であることを明らかにした。(3) G蛋白質のβγサブユニットにより活性されRac-GEFとして働くP-Rex1のPKAによるリン酸化部位を3カ所同定した。そのうち650番目のセリンがリン酸化されるとG蛋白質βγサブユニットが相互作用するために必要なP-Rex1分子内のドメイン/ドメイン相互作用が阻害されG蛋白質による活性化を受けない不活性型になることをin vitroで証明した。また、実際650番目のリン酸化を特異的に認識するリン酸化ペプチド抗体を作成し、好中球における活性酸素産生の抑制と相関してこのリン酸化が起こることを明らかにした。

  • Research Products

    (15 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (6 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Ric-8B stabilizes the alpha subunit of stimulatory G protein by inhibiting its ubiquitination2010

    • Author(s)
      Yusuke Nagai
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 286

      Pages: 11114-11120

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mechanism and role of high density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells2010

    • Author(s)
      Takao Kimura
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 285

      Pages: 4387-4397

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] p53 transactivation is involved in the antiproliferative activity of the putative tumor suppressor RBM52010

    • Author(s)
      Takahiko Kobayashi
    • Journal Title

      Int.J.Cancer 127(In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] G蛋白質シグナルを調節する新規プローブ2010

    • Author(s)
      西村明幸
    • Journal Title

      細胞 42

      Pages: 92-95

  • [Journal Article] Licochalcone A potently inhibits TNFα -induced NF-kB activation through the direct inhibition of IKK activation2009

    • Author(s)
      Megumi Funakoshi-Tago
    • Journal Title

      Mol.Pharmacol. 76

      Pages: 745-753

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] G-protein signalling negatively regulates the stability of arylhydrocarbon receptor2009

    • Author(s)
      Asuka Nakata
    • Journal Title

      EMBO reports 10

      Pages: 622-628

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functions and regulatory mechanisms of Gq-signaling pathways2009

    • Author(s)
      Norikazu Mizuno
    • Journal Title

      Neurosignals 17

      Pages: 42-54

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Structural basis of a novel targeting site for the specific inhibition of heterotrimeric G proteins2009

    • Author(s)
      西村明幸
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神奈川
    • Year and Date
      2009-12-09
  • [Presentation] Ric-8B accelerates Gs signaling through the stabilization of the α subunit of stimulatory G protein2009

    • Author(s)
      永井裕介
    • Organizer
      The American Society for Cell Biology 49th annual meeting
    • Place of Presentation
      San Diego, CA
    • Year and Date
      2009-12-07
  • [Presentation] 三量体G蛋白質Gαsのユビキチン化はRic-8Bとの結合により抑制される2009

    • Author(s)
      永井裕介
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      兵庫
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] G蛋白質シグナルを調節する新規分子の作用2009

    • Author(s)
      伊東広
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      兵庫
    • Year and Date
      2009-10-23
  • [Presentation] G蛋白質シグナルによるdoublecortinのリン酸化と細胞遊走の解析2009

    • Author(s)
      吉田真奈美
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      兵庫
    • Year and Date
      2009-10-22
  • [Presentation] 3量体G蛋白質を標的とした薬剤の作用機構2009

    • Author(s)
      伊東広
    • Organizer
      第9回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2009-05-22
  • [Book] Adhesion GPCRs : Structure to Function2010

    • Author(s)
      Norikazu Mizuno
    • Total Pages
      111
    • Publisher
      Landes Bioscience
  • [Remarks]

    • URL

      http://bsw3.naist.jp/itoh/home/index.html

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Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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