2008 Fiscal Year Annual Research Report
G蛋白質シグナルネットワークの構築による心機能の制御機構解析
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17079007
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
黒瀬 等 Kyushu University, 大学院・薬学研究院, 教授 (10183039)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西田 基宏 九州大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (90342641)
仲矢 道雄 九州大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (80464387)
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| Keywords | 心肥大 / 線維化 / G蛋白質 / プリン受容体 / パネキシン / 心機能 / 線維化促進因子 |
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| Research Abstract |
本年度は心臓の三量体G蛋白質G12ファミリーに属するG蛋白質(Gα12/Gα13)の機能を明らかにする研究の仕上げを行った。この目的のために、我々はすでにGα12/Gα13の阻害するポリペプチドを心筋細胞選択的に発現させたトランスジェニックマウスを作成している。このマウスの横行大動脈を狭窄し心臓に圧負荷をかけたところ、心肥大形成は野生型と同様に生じた。しかし、心肥大に付随して生じる線維化(コラーゲンなどの細胞外マトリックスの過剰な蓄積)は抑制された。新生仔心室筋細胞を用いたin vitroの結果より、負荷によりパネキシンを通ってUTPやATPなどのヌクレオチドが遊離し、線維化促進因子の発現を亢進させていることが明らかになった。また、ノックダウンおよび阻害剤を用いた結果より、P2Y6プリン受容体の関与が示唆されたことから、in vivoの圧負荷モデルマウスにP2Y6選択的な拮抗薬MRSを投与し圧負荷による肥大と線維化がどのように影響されるか検討した。その結果、圧負荷による線維化のみが抑制された。次に、Gα12/Gα13が線維化を仲介しているならば、活性型のGα12あるいはGα13を心筋細胞選択的に発現させると肥大は生じず線維化のみが起こるはずである。そこで、活性型のGα13を心筋細胞選択的に発現させたところ、心臓の肥大は生じることなく線維化のみが生じた。すでに圧負荷による心肥大はGqファミリーを介して生じることが示されていることから、心臓では三量体G蛋白質のGqが肥大を仲介しG12/G13が線維化を仲介していること、すなわち機能の分担がなされていることが明らかになった。また、これまで線維化は心肥大に付随する現象だと考えられてきた。しかし、本研究によって、線維化は心肥大とは独立して引き起こされる現象であることが明らかになった。
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[Journal Article] P2Y_6 receptor-Ga_(12/13) signaling in cardiomyocytes triggers pressure overload-induced cardiac fibrosis2008
Author(s)
Nishida, M., Sato, Y., Uemura, A., Narita, Y., Tozaki-Saitoh, H., Nakay a, M., Ide, T., Suzuki, K., Inoue, K., Nagao, T., and Kurose, H.
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Journal Title
EMBO Journal 27
Pages: 3104-3115
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prokineticin Receptor-1 Induces Neovascularization and Epicardial-Deri ved Progenitor Cell Differentiation2008
Author(s)
Urayama, K., Celia Guilini, C., Turkeri, G., Takir, S., Kurose, H., Messaddeq, N., Dierich, A., and Nebigil, C.G.
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Journal Title
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 28
Pages: 841-849
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of scavenger receptor class B type I is critical for simvastatin enhancement of high-density lipoprotein-induced anti-inflammatory actions in endothelial cells2008
Author(s)
Kimura, T., Mogi, C., Tomura, H., Kuwabara, A., Im, D.S., Sato, K., K urose, H., Murakami, M., and Okajima, F.
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Journal Title
Journal of Immunology 181
Pages: 7332-73340
Peer Reviewed
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