2009 Fiscal Year Annual Research Report
薬物トランスポートソームの機能とその制御機構の解析
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17081006
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 洋史 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80206523)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
伊藤 晃成 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30323405)
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| Keywords | トランスポーター / コレステロール / 尿酸 / 胆汁 / 生理学 |
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| Research Abstract |
本研究では、薬物や各種内因性物質の体内動態に関わるトランスポーター分子群に焦点をあて、相互作用分子の同定・機能解析を中心に検討を進めてきた。本年度は、昨年度までに得られた基礎研究の成果を発展させ、主に臨床的視点からの検討を加えた。
コレステロール結合タンパク質NPC2に関しては、コレステロール排出輸送体ABCG5/G8高発現細胞を用いた解析の結果、分泌型NPC2がコレステロール排出促進活性を有することが示された。NPC2を標的としたshRNAを発現するアデノウィルスを構築し、肝臓特異的にNPC2をノックダウンしたマウスを作出したところ、胆汁中NPC2濃度の低下に伴う胆汁中コレステロール濃度の低下が認められ、in vivoにおいてもNPC2がコレステロールの胆汁排泄を正に制御していることが示された。また、NPC2発現アデノウィルスを投与した野生型マウスでは胆汁中コレステロール濃度の上昇が観察されたが、ABCG5/G8欠損マウスにおいてはこの傾向は見られず、NPC2によるコレステロールの胆汁排泄促進にはABCG5/G8が必要であることが示された。
ABCG2は薬物輸送体としてよく知られていたが、本研究により、ABCG2が尿酸輸送能を有すること、Q141KやQ126Xなどの高頻度に見られる遺伝子多型においては尿酸輸送能が低下することが示された。日本人における血清尿酸値や痛風発症リスクとABCG2遺伝子多型との関連性に関する知見と併せて、ABCG2が生理的な尿酸の体外への排出を担い、機能低下や欠損をもたらす多型を有するヒトは血清尿酸値が上昇し痛風を発症しやすくなることが示された。この知見は尿酸の体内動態・生理学において重要であるのみならず、痛風の新たな治療法の提案や予防医学的な応用をももたらしうる発展性を有するものであり、今後の研究のますますの進展が期待される。
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[Journal Article] Common Defects of ABCG2, a High-capacity Urate Exporter, Cause Gout : A Function-based Genetic Analysis in a Japanese Population.2009
Author(s)
Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Nakayama A, Ikebuchi Y, Ito K, Kusanagi Y, Chiba T, Tadokoro S, Takada Y, Oikawa Y, Inoue H, Suzuki K, Okada R, Nishiyama J, Domoto H, Watanabe S, Fujita M, Morimoto Y, Naito M, Nishio K, Hishida A, Wakai K, Asai Y, Niwa K, Kamakura K, Nonoyama S, Sakurai Y, Hosoya T, Kanai Y, Suzuki H, Hamajima N, Shinomiya N
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Journal Title
Science Translational Medicine
Volume: 1(5ra11)
Pages: 41-48
Peer Reviewed
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[Presentation] 世界初の主要な痛風遺伝子の発見2009
Author(s)
松尾洋孝, 高田龍平, 市田公美, 鈴木洋史, 四ノ宮成祥
Organizer
Science Translational Medicine創刊記念講演会
Place of Presentation
横浜(依頼講演)
Year and Date
2009-11-10
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