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2009 Fiscal Year Annual Research Report

疾患起因性変異蛋白の解析による腎臓の水・電解質トランスポートソームの解明

Research Project

Project/Area Number 17081009
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

内田 信一  Tokyo Medical and Dental University, 医歯学総合研究科, 准教授 (50262184)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐々木 成  東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (60170677)
KeywordsWNKキナーゼ / AQP水チャネル / CLCクロライドチャネル
Research Abstract

1)AQP水チャネルに関して。
膵臓特異的なAQP12ノックアウトマウスを作成し、膵炎が起きやすいことを明らかにした。その機序としては、AQP12が腺房細胞に豊富に存在する小胞体膜上に存在し、zymogen顆粒の形成に関わっていることが示唆された。
AQP2に関しては、FAPP2というトランスGolgiネットワークに存在するリン脂質結合たんぱくが、そのPKA依存性のapicalソーティングに必須であることを示した。
2)CLCクロライドチャネルに関して。
CLC-Kクロライドチャネルのベータサブユニットであるバーチンにおいて、ヒトでBartter症候群の原因となるR8Lミスセンス変異体の持つ病態生理を探るため、同じ変異を持つノックインマウスを作成し解析した。その結果、本来細胞膜に存在すべきバーチンが細胞内に多くとどまり、その結果CLC-Kチャネルの細胞膜発現が低下していた。また、この細胞膜発現低下をHSP70阻害剤の17-AAGやウコンの成分のクルクミンが改善し、それに伴ってBartter症候群も改善された。今後のヒトでの治療に生かせる知見を得た。
3)WNKキナーゼについて。
WNK4ノックアウトマウスを作成し、WNK4がWNK-OSR1/SPAK-NCC系に対して正のシグナルを送っていることを明らかにした。またangiotensinIIがこの系の上流に存在することを示した。さらに、食事のK摂取量に応じて制御を受けることも明らかとなった。

  • Research Products

    (11 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Effect of angiotensin II on the WNK-OSR1/SPAK-NCC phosphorylation cascade in cultured mpkDCT cells and in vivo mouse kidney2010

    • Author(s)
      Talati Gulibaha
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun. (Epub ahead of print)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mechanisms for hypercalciuria in pseudohypoaldosteronism type II-causing WNK4 knock-in mice2010

    • Author(s)
      Sung-seng Yang
    • Journal Title

      Endocrinology (Epub ahead of print)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeted disruption of the Wnk4 gene decreases phosphorylation of Na-Cl cotransporter, increases Na excretion and lowers blood pressure2009

    • Author(s)
      Akihito Ohta
    • Journal Title

      Hum Mol Genet 18

      Pages: 3978-3986

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FAPP2 is required for aquaporin-2 apical sorting at trans-Golgi network in polarized MDCK cells2009

    • Author(s)
      Naofumi Yui
    • Journal Title

      Am J Physiol Cell Physiol 297

      Pages: C1389-96

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression and phosphorylation of the Na^+-Cl^- cotransporter NCC in vivo is regulated by dietary salt, potassium, and SGK12009

    • Author(s)
      Vallon V
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal 297

      Pages: R704-12

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pancreas-specific aquaporin 12 null mice showed increased susceptibility to caerulein-induced acute pancreatitis2009

    • Author(s)
      Eriko Ohta
    • Journal Title

      Am J Physiol Cell Physiol 297

      Pages: C1368-78

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] トランスポーター研究のパラダイムシフト:ヒトシステムの理解を目指して. ヒト遺伝性高血圧症原因遺伝子の機能解析から明らかになった腎臓での新たなNaCl出納調節系2009

    • Author(s)
      内田信一
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20091000
  • [Presentation] WNKキナーゼによる腎臓での新たな塩分出納調節機構2009

    • Author(s)
      内田信一
    • Organizer
      第44回日本小児腎臓病学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20090600
  • [Presentation] 輸送体研究の新展開:新しい解析技術による創薬標的の実体と病態の解明. 疾患起因性変異ノックインマウスの解析による腎臓の水・電解質輸送機構の解明2009

    • Author(s)
      内田信一
    • Organizer
      第82回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20090300
  • [Book] 尿細管の生理, SIADH. 専門医のための腎臓病学 第2版2009

    • Author(s)
      大井克征
    • Total Pages
      640
    • Publisher
      医学書院
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/kid-J.htm

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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