Klotho.Nat/K+ATPase複合体が制御する生体応答システムの研究

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17109004
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 鍋島 陽一 京都大学, 医学研究科, 教授 (60108024)
• Keywords: Klotho / Na+,K+ATPase / カルシウム / ホメオスタシス / 老化 / PTH / ビタミンD

Research Abstract

免疫沈降と質量分析によってα-Klotho結合蛋白の一つとしてNa+,K+ATPaseを見いだした。Na+,K+ATPaseの活性、及び細胞表面量を解析し、細胞外カルシウム濃度の低下に素早く応答してNa+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートが誘導され、Na+,K+ATPaseの機能が亢進することを確認した。この応答はα-Klothoに依存しており、Na+,K+ATPaseの細胞表面へのリクルートとα-Klotho蛋白の分泌が相関していた。α-Klotho・Na+,K+ATPase複合体はER,Golgi体で観察され、Endosome分画に蓄積しており、これらの時事実は細胞外のカルシウム濃度の低下をシグナルとしてNa+,K+ATPaseの細胞表面への移動とα-Klothoの分泌がおこることを強く示唆している。
α-Klotho蛋白はNa+,K+-ATPaseの細胞表面へのリクルートの制卸を介して腎臓でのカルシウムの再吸収、脳脊髄液へのカルシウムの輸送、PTHの分泌を制御しており、カルシウム濃度の上昇をもたらす引き金を引く。次いで、増加したカルシウムはNa+,K+-ATPaseの細胞表面へのリクルートを低下させ、腎臓でのカルシウムの再吸収、脳脊髄液へのカルシウムの輸送、PTHの分泌を抑制する。一方、α-Klotho蛋白はFGF23による1α-hydroxylaseの発現抑制を促進し、ビタミンD合成を負に制御する新たな調節回路の因子として機能している。カルシウム制御は時間軸にそった多段階の反応、複雑な相互作用によって制御されており、この複雑な仕組みにおいて、α-Klothoは全体を統御する役割を果たしている。

Research Products

• [Journal Article] Morphological mechanism of the development of pulmonary emphysema in klotho mice. (2007)
  • Author(s): Sato A., Hirai T., Imura A., Kita A., Iwano A., Muro S., Nabeshima Y., Suki B., Mishima M.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U 104(7) Pages: 2331-2336
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional identification of the actual and potential stem cell compartments in mouse spermatogenesis. (2007)
  • Author(s): Nakagawa T., Nabeshima Y., Yoshida S.
  • Journal Title: Dev. Cell 12 Pages: 1-12
• [Journal Article] α-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. (2007)
  • Author(s): Imura A., Tsuji Y., Murata M., Maeda R., Kubota K., Iwano A., Obuse C., Togashi K., Tominaga M., Kita N., Tomiyama K., Iijima J., Nabehsima Y., Fujioka M., Asato R., Tanaka S., Kojima K., Ito J., Nozaki K., Hashimoto N., Ito T., Nishio T., Uchiyama T., Fujimori T., Nabehsima Y.
  • Journal Title: Science (In press) Pages: 2331-2336
• [Journal Article] Blastocyst axis is specified independently of early cell lineage but aligns with the ZP shape. (2007)
  • Author(s): Kurotaki Y., Hatta K., Nakao K., Nabeshima Y., Fujimori T.
  • Journal Title: Science (In press)
• [Journal Article] α-Klotho;a central regulator of calcium homeostasis. (2007)
  • Author(s): Nabeshima Y., Imura A.
  • Journal Title: Am.J.Nephrology (In press)
• [Journal Article] Impaired regulation of gonadotropin-releasing hormone leads to the atrophy of the female reproductive system in klotho-deficient mice. (2006)
  • Author(s): Toyama R., Nabeshima Y., Tsuji Y., Fujimori T., Nabeshima Y.
  • Journal Title: Endocrinology 147(1) Pages: 120-129
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cdk5 phosphorylates and stabilizes p27kip 1, contributing to cortical neuronal migration. (2006)
  • Author(s): Kawauchi T., Chhama K., Nabeshima Y., Hoshino M.
  • Journal Title: Nature Cell Biol. 8(1) Pages: 17-26
• [Journal Article] The first round of mouse spermatogenesis is a distinctive program that lacks the self-renewing spermatogonia stage. (2006)
  • Author(s): Yoshida S., SuKeno M., Nakagawa, T., Ohbo K., Nagamatsu G., Suda T., Nabeshima Y.
  • Journal Title: Developme 133(8) Pages: 1495-1505
• [Journal Article] Toward a better understanding of Klotho. (2006)
  • Author(s): Nabeshima Y.
  • Journal Title: Sci. Aging Knowledge Evolution. (8):pell Pages: PMID:16672727
• [Journal Article] Correlation between hyperphosphatemia and type II Na/Pi cotransporter activity in klotho mice. (2006)
  • Author(s): Segawa H, Yamanaka S, Ohno Y, Onitsuka A, Shiozawa K, Aranami F, Furutani J, Tomoe Y, Ito M, Kuwahata M, Tatsumi S, Imura A, Nabeshima Y, Miyamoto KI
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol.