Klotho.Na+/K+ATPase複合体が制御する生体応答システムの研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17109004
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 鍋島 陽一 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (60108024)
• Keywords: Klotho / Na+, K+-ATPase / カルシウム / ホメオスタシス / 老化 / PTH / ビタミンD / FGF23

Research Abstract

α-Klotho、β-Klotho、FGF19 subfamilyによる生体恒常性維持機構の全体像を解明する為に、α-Klotho、β-KlothoとFGF19,FGF21,FGF23、FGF受容体との結合、リン酸化カスケード、ターゲット遺伝子の発現を解析、Klotho family、FGF19 subfamilyのフィードバック作用の検討を行い、α-Klotho、FGF23、1,25(OH)2D,PTHから成る電解質代謝の全体像、β-Klotho、FGF19、胆汁酸からなるコレステロール/胆汁酸代謝の全体像を明らかにした。α-KlothoとFGF23をモデルに結合様式を解析し、糖鎖配列をα-Klothoが認識し、FGF23/α-Klotho/FGFR1複合体が形成され、FGF23シグナルが伝達されることを明らかにした。
β-Klothoに対するモノクローナル抗体を分離し、免疫沈降、質量分析によりβ-Klotho結合タンパクの候補をリストした。一方、脂肪細胞の初代培養システムによりβ-Klothoの機能を解析するシステムを立ち上げた。α-Klotho、β-Klotho、WTの尿、血液、糞等のメタボローム解析、肝臓、脂肪等のトランスクリプトーム解析を行った。メタボーローム解析からはノックアウトで顕著に低下する分子を同定した。
これらの成果を基盤に、それぞれのステップの分子メカニズムの解明、α-Klotho,β-Klothoの機能制御に関連する新たな分子の同定、電解質、コレステロール/胆汁酸代謝、糖代謝を制御する新たな分子機構の解析へと展開している。

Research Products

• [Journal Article] Relevant use of Klotho in FGF19 subfamily signaling system in vivo. (2010)
  • Author(s): Tomiyama K., Maeda R., Urakawa I., Yamazaki Y., Tanaka T., Ito S., Nabeshima Y., Tomita T., Odori S., Hosoda K., Nakao K., Imura A., Nabeshima Y.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107 Pages: 1666-1671
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thioredoxin binding protein 2 modulates natural killer T cell-dependent innate immunity in the liver : possible link to lipid metabolism. (2009)
  • Author(s): Okuyama H, Yoshida T, Son A, Oka S, Wang D, Nakayama R, Masutani H, Nakamura H, Nabeshima Y, Yodoi J.
  • Journal Title: Antioxid Redox Signal. 11 Pages: 2585-2593
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of α-Klotho unveiled new insights into calcium and phosphate homeostasis. (2009)
  • Author(s): Nabeshima Y.
  • Journal Title: Proc.Jpn.Acad.Ser.B 85 Pages: 3218-3230
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Klothos and FGF19 subfamily : Newly discovered metabolic regulators (2010)
  • Author(s): Nabeshima Y.
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Ventura, CA, USA
  • Year and Date: 20100314-20100319
• [Presentation] α-Klotho and FGF23 : Newly discovered mineral regulators (2010)
  • Author(s): Nabeshima Y.
  • Organizer: The satellite symposium on bone of the 14^<th> international congress of endocrinology
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2010-03-31
• [Presentation] Klothos and FGF19 subfamily : Newly discovered metabolic regulators (2010)
  • Author(s): Nabeshima Y.
  • Organizer: Invited Lecture at Washington University Faculty of Medicine
  • Place of Presentation: St. Luis, USA
  • Year and Date: 2010-03-22
• [Presentation] 動物個体の生存戦略とKlotho family (2009)
  • Author(s): 鍋島陽一
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20090501-20090503
• [Presentation] 動物個体の生存戦略とKlotho family (2009)
  • Author(s): 鍋島陽一
  • Organizer: 日本生化学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] 動物個体の生存戦略とKlotho family (2009)
  • Author(s): 鍋島陽一
  • Organizer: 高血圧関連疾患モデル学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-04
• [Presentation] Klotho familyの機能と動物個体の生存戦略 (2009)
  • Author(s): 鍋島陽一
  • Organizer: 実験動物学会
  • Place of Presentation: 大宮
  • Year and Date: 2009-05-16
• [Presentation] Klotho familyの機能と動物個体の生存戦略 (2009)
  • Author(s): 鍋島陽一
  • Organizer: 日本分子生物学会 春のシンポジウム
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2009-05-11
• [Remarks]
  • URL: http://www.lmls.med.kyoto-u.ac.jp