2005 Fiscal Year Annual Research Report
エピジェネティックな異常による消化器癌発生の分子機構と診断・治療への応用
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17109008
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
今井 浩三 札幌医科大学, 学長 (60117603)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70270676)
山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 助手 (20381254)
遠藤 高夫 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (40191928)
篠村 恭久 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90162619)
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| Keywords | 消化器癌 / 遺伝子発現 / メチル化 / 腫瘍マーカー / 分子標的 |
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| Research Abstract |
異常メチル化により不活化されている遺伝子の網羅的解析により、RASSF2、TCF2、ACMG1、EPHB2、WIF-1を異常メチル化の新規の標的遺伝子として同定した。RASSF2の異常メチル化は大腸癌の約40%に認められ、遺伝子発現抑制に関与していた。RASSF2の異常メチル化はK-rasあるいはBRAFの変異を有する腫瘍で高頻度で認められ、Rasシグナルの活性化には、Oncogenicな変異だけでなく、シグナルを負に制御している因子の不活化が必要であることが示唆された。RASSF2を腫瘍細胞に遺伝子導入することによりアポトーシスを誘導でき、RASSF2によるRasシグナル抑制経路が治療の新しい標的として重要と考えられた。異常メチル化はゲノム上に固定した情報であり、遺伝子変異と同様癌の存在診断のマーカーとして有用と考えられる。大腸癌の早期診断に異常メチル化を利用する目的で、便からのメチル化検出を試みた。大腸癌においてRASSF2の異常メチル化を認めた症例では便でのメチルが検出され、分子マーカーとして有用な可能性が示唆された。これまで、分裂期チェックポイント遺伝子CHFRが大腸癌および胃癌において異常メチル化により不活化されていること、CHFRが異常メチル化している腫瘍細胞が微小管阻害剤であるドセタキセルに感受性が高いことを報告してきた。本年度は、CHFRがメチル化していない腫瘍細胞においても、CHFR遺伝子のノックダウンにより、微小管阻害剤であるドセタキセルの感受性を増強できることを明らかにした。今後、CHFRのユビキチン活性を阻害する薬剤がドセタキセルの効果を増強する可能性を示した。また、メチル化酵素阻害剤5-aza-dCが大腸癌、胃癌、膵癌において低酸素誘導性アポトーシスを増強すること、その機序としてBNIP3の発現誘導が関与することを明らかにした。
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