| Research Abstract |
我々は,免疫不全NOGマウス(Blood 106,2005)を用いて,ヒト造血幹細胞から免疫・造血システムを再構築する技術を確立した.現在,急性骨髄性白血病(AML)やリンパ系腫瘍(慢性リンパ性白血病(CLL)や悪性リンパ腫)における腫瘍性幹細胞の純化,および腫瘍化に関わる遺伝子の同定を試みている,我々は,抗アポトーシス蛋白bc1-2ファミリーの中で,Mcl-1が正常造血幹細胞で,下流の前駆細胞群と比較し,その発現レベルが極めて亢進していることを見出し,Mcl-1が造血幹細胞の生存強化に重要であることに注目している.そこでAML検体においてMcl-1の発現を検証したところ,白血病芽球と比較して,白血病幹細胞において有意にMcl-1の高値を認めた.またMcl-1の発現制御はFLT3シグナルを介しているが,AMLの予後不良因子としてFLT3のinternal tandem duplication(ITD)異常が報告され,FLT3/ITD変異により恒常的にFLT3シグナルが活性化されることがFLT3/ITD変異AMLの発症原因と考えられている.そこで,FLT3/ITD変異AML症例でMcl-1の発現を検討したところ,FLT3/ITD陰性AMLと比較して有意にMcl-1の高発現を認めた.さらにFLT3/ITD変異AMLにおけるCD34^+CD38^-AML幹細胞ではCD34^+CD38^+芽球と比較して,Mcl-1の発現量は有意に上昇していた.正常造血と同様にAML発症,特にFLT3/ITD変異AMLにおいて,Mcl-1が重要な役割を果たしている可能性が高い.引き続きMcl-1のAML発症に及ぼす役割について詳細に検討している.CLL症例でもCLL幹細胞の解析を進めている.CLL患者末梢血中にpro-Bに相当する未分化なCD34^+CD10^+CD19^+B前駆細胞集団を認め,CLL芽球と同一のIgH再構成パターンを示した.このCD34^+CD10^+CD19^+B細胞をNOG新生仔マウスへ移植したが,ヒト細胞の生着を認めないまま,マウスは6ヶ月以上生存した.一方,CLL患者骨髄幹細胞分画をNOGマウスへ移植したところ,すべてのマウスでヒト骨髄系とリンパ系の生着を認めるも,リンパ増殖性疾患を呈し死亡した.このことは,CLL幹細胞候補はCD34^+CD10^+CD19^-IL-7R^+分画ではなく,さらに上流の造血幹細胞レベルに存在する可能性が考えられる現在,幹細胞分画内にCLL幹細胞候補を探索している.
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