メタボリックシグナリング:解糖系代謝中間体によるシグナル伝達の意義とメカニズム

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17380201
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 井上 善晴 京都大学, 農学研究科, 助教授 (70203263)
• Keywords: 代謝ストレス / 酵母 / シグナル伝達 / メチルグリキオサール / MAPキナーゼ

Research Abstract

メチルグリオキサール(MG)は解糖系から派生する代謝物である。しかしながらMGは、その反応性の高さからDNA、RNA、タンパク質などとin vitroでadductを形成することが報告されており、結果的に細胞機能に異常を引き起こすと考えられている。また、細胞内MGレベルの上昇は糖尿病やある種のがん(肺がんや大腸がん)などの疾患との関連が指摘されているが、そのメカニズムの詳細についてはほとんど明らかになっていない。その最大の理由は、MGの作用点とその作用機序がほとんど明らかにされていないことにある。私は、MGは単なる代謝中間体ではなく、シグナルイニシエーターとして細胞生理に対して積極的な役割を持ち、MGの代謝異常によって不必要、あるいは必要以上のシグナルが流れることで細胞機能が破綻し、種々の疾患が引き起こされるのではないかという作業仮説をたてている。そこで本研究解題では、高等真核生物のモデル系として確立されている酵母を用い、(1)MGが作用する標的分子の同定と(2)MGが引き起こす細胞応答機能の解明、ならびに(3)MGによる細胞機能障害の分子機序の解明を試みる。
平成17年度では、MGが分裂酵母のp38 MAPキナーゼホモログであるSpc1を活性化することを見いだした。その活性化は、Spc1 MAPキナーゼ系の機能的上流に位置するセンサーキナーゼPhk1、Phk2、Phk3を破壊した株や、リン酸リレータンパク質Spy1を破壊した株でも観察された。しかしながら、レスポンスレギュレーターMcs4を破壊すると応答しなくなったことから、従来知られている経路とは異なったタンパク質によってMGがセンシングされていることが強く示唆された。
また、出芽酵母からMG感受性変異株を27株取得した。それらについて、グリオキサラーゼI遺伝子欠損との合成致死性が見られるかどうかについて検討を進めている。
一方、グリオキサラーゼI欠損株のMG感受性を抑圧する変異株を取得した。現在、当該株の遺伝学的な解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Unique regulation of glyoxalase I activity during osmotic stress response in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe (2005)
  • Author(s): Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y.
  • Journal Title: Arch.Microbiol. 183(3) Pages: 224-227
• [Journal Article] The glycolytic metabolite methylglyoxal activates Pap1 and Sty1 stress responses in Schizosaccharomyces pombe. (2005)
  • Author(s): Zuin, A., Vivancos, A.P., Sanso, M., Takatsume, Y., Ayte, J., Inoue, Y., Hidalgo, E.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280(44) Pages: 36708-36713
• [Journal Article] Gpx2, encoding a phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase homologue, codes for an atypical 2-Cys peroxiredoxin in Saccharomyces cerevisiae (2005)
  • Author(s): Tanaka, T., Izawa, S., Inoue Y.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280(51) Pages: 42078-42087
• [Journal Article] Cytosolic proteins as principal copper buffer in an early response to copper by yeast cells. (2005)
  • Author(s): Bi, W., Inai, Y., Shiraishi, N., Maeta, K., Takatsume, Y., Inoue, Y., Nishikimi, M.
  • Journal Title: J.Clin.Biochem.Nutr. 36(1) Pages: 19-27
• [Journal Article] Methylglyoxal as a signal initiator for activation of the stress-activated protein kinase cascade in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe.
  • Author(s): Takatsume, Y., Izawa, S., Inoue, Y.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. (印刷中)