2006 Fiscal Year Annual Research Report
新たな疾患治療を目指したカルシウム活性化カリウムチャネル作用薬の薬効解析と応用
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17390045
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
今泉 祐治 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60117794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大矢 進 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (70275147)
山村 寿男 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 助手 (80398362)
戸苅 彰史 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (80126325)
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| Keywords | カルシウム活性化カリウムチャネル / BKチャネル / SKチャネル / TASKチャネル / カリウムチャネル開口薬 / 電位感受性蛍光色素 / 創薬研究 |
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| Research Abstract |
脳神経等の興奮性細胞では、強い刺激と興奮により細胞にCa^<2+>負荷が生じた場合、自己防衛的にスパイク発生頻度を減じてCa^<2+>過負荷による細胞障害を回避するシステムが幾種か存在する。特にCa^<2+>活性化K^+チャネルはその活性化により、過分極を介して電位依存性Ca^<2+>チャネル活性を低下させるため、多くの興奮性細胞において最も基本的な[Ca^<2+>]i負帰還調節機構を担う重要な分子と認識されている。本研究はCa^<2+>活性化K^+チャネルの分子制御機構の解明を基盤とした創薬研究を目的としている。18年度は次の事柄を明らかにした。
(i)脳血管内皮細胞に発現している小コンダクタンスCa^<2+>依存性K^+(SK)チャネルがアストロサイトなどから遊離されたATP刺激による内皮細胞増殖促進機構において、極めて重要な機能を果たしていることを発見し、創薬ターゲットとしての可能性を示した(JBC,2006)。
(ii)電位感受性蛍光色素として創薬探索にも汎用されているオキソノール化合物が大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(BK)チャネル開口作用を有すること、そしてそれはβ1およびβ4サブユニット選択的な作用であることを発見し、BKチャネルβサブユニット選択性のある初めての化合物として創薬シーズの可能性を示した(Mol Pharmacol,2007)。
(iii)本態性高血圧症モデルラット(SHR)の大血管において細胞外液の酸性状態での収縮が著しく増強されていることが知られていたが、そのイオン機構を明らかにした。高血圧を補償しようとして発現が促進されたBKチャネル機能更新と酸性時に活性が抑制される特有の機構が重要であることを見出した。またpH感受性4回膜貫通型K^+チャネルであるTASK1チャネルが血管平滑筋の静止膜電位に寄与していること、SHRでは発現が若干抑制されていることを示し、BKおよびTASK1の創薬ターゲットとしての可能性を示した(Am J Physiol,2007)。
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