2005 Fiscal Year Annual Research Report
ヘリコバクターピロリCagAを起点とした胃における組織障害発症機構の解明
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17390087
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
東 秀明 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (20311227)
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| Keywords | 胃がん / 感染症 / ヘリコバクターピロリ / チロシンリン酸化 / 転写因子 |
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| Research Abstract |
本研究では、細胞内に侵入したピロリ菌CagA生物活性依存的に引き起こされる現象を解明するため、cagA遺伝子導入細胞を用いた分子生物学的解析を遂行し、cagA陽性ピロリ菌感染が宿主細胞のシグナル制御を破綻させる分子機構を明らかにすることを目的とした。また、ピロリ菌株間の遺伝子多型に起因したCagA分子構造の違いがCagA生物活性に与える影響を検討することで、ピロリ菌が保有するCagA分子型と感染により引き起こされる病態発症との関係を検証していく。
1.CagAにより活性化されたSHP-2はFAKを基質分子として直接認識し、FAKの活性化に必要とされるリン酸化チロシンを脱リン酸化することを明らかにした。その結果、細胞内FAKの活性化が抑制され、CagA依存的な細胞形態変化が誘導されていることが明らかとなった。
2.臨床検体から単離されたピロリ菌に由来したCagA分子多型に基づいた一連の人工改変分子間の細胞内標的分子との複合体形成能を比較検討した。その結果、EPIYAサイトの数および組み合わせに依存して、細胞内シグナル伝達系の脱制御に関わるCagA生物活性が変動することを明らかにした。
3.CagA発現に伴った遺伝子発現の経時的変化をDNAチップ法で解析した。その結果、CagAはPLCg/カルシニューリン経路を介して転写因子NFATの核内移行を促進し、NFAT依存的な転写を活性化することを明らかにした。CagA依存的なNFAT活性化はピロリ菌毒素VacAの生物活性により抑制され、NFAT核内移行に関する両分子活性は拮抗することが明らかとなった。
4.胃上皮におけるCagAの発癌作用およびその発症機構を解明するため、cagAトランスジェニックマウスの作成が進行中である。複数のファウンダートランスジェニックマウスを得ており、現在解析を進めている。
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