2006 Fiscal Year Annual Research Report
緑膿菌を主とする微生物に対する新世代ワクチンの開発
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17390129
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| Research Institution | Yokohama city university |
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Principal Investigator |
奥田 研爾 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40124862)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島田 勝 横浜市立大学, 医学部, 準教授 (40301452)
武下 文彦 横浜市立大学, 医学部, 準教授 (60333572)
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| Keywords | 自然免疫(TLR5など) / 緑膿菌 / DNAワクチン / 三者混合ワクチン / 鞭毛抗原 / III型分泌機構蛋白質 / 臨床試験 |
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| Research Abstract |
難治性緑膿菌感染症を予防及び治療に可能な、免疫原性の高いワクチンを開発することを目的として以下の研究をおこなった。
緑膿菌はA型(FlaA)またはB型(Flic)いずれか一方の鞭毛抗原を発現し、鞭毛を構成している。A型もしくはB型鞭毛抗原を標的とするDNAワクチンを免疫すると、同じ型の鞭毛よりも異なる型の鞭毛を発現する緑膿菌に対しての感染防御能を強く誘導した。この現象は、鞭毛抗原免疫時に誘導される抗体が、鞭毛抗原型特異的なToll-like receptor(TLR)5活性化領域を中和することで宿主自然免疫応答を阻害し、緑膿菌に対する感染防御効果を減弱することが原因であった。緑膿菌に対する感染防御能はTLR5ノックアウトマウスでは野生型より減弱し、鞭毛抗原を介する自然免疫応答は緑膿菌排除に重要であることが判明した。以上の重大な問題を克服するため、TLR5活性化領域の抗原性をアミノ酸置換により減弱させた変異型Flic(不活化鞭毛)DNAワクチンを作製した。このDNAワクチンで免疫すると、A型、B型、どちらの鞭毛抗原を発現する緑膿菌に対しても強力に感染防御することが示された。
次に、緑膿菌のワクチンを使用した臨床試験の予備検討をおこなった。変異型鞭毛成分(mFlaA/mFliC)、細胞壁成分(OprF/I)、III型分泌機構還元タンパク質(PcrV)の三者混合免疫(多価ワクチン)は、強力な感染防御能をもつことを報告してきた。今回の検討ではこの3つのコンポーネントを、1つの融合タンパク質として枯草菌及び大腸菌に発現させた。このタンパク質を抽出、精製後、経鼻的にマウスに投与し免疫した所、非常に多種の緑膿菌に抵抗性の強いマウスが得られた。そこで、このタンパク質の特許取得と同時平行して、中国の海正医薬公司との臨床試験に向けて共同研究をスタートした。今後、臨床の場に我々の研究成果が実ると思われる。
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