| Research Abstract |
我々はHTLV-ITgマウスとIL-1RaKOマウスの2種類の関節リウマチモデルを独自に開発し,その発症機構の解析を行って来た。マイクロアレイによる発症関連遺伝子の網羅的解析の結果,樹状細胞やマクロファージで発現するC型レクチンファミリーに属する遺伝子が2種類のモデルマウスの関節局所で発現亢進していることを見いだした。本研究ではそれらのC型レクチンのノックアウト(KO)マウスを作製し,これらの遺伝子の,1.樹状細胞の分化,増殖における役割,2.抗原提示能におよぼす影響,3.関節炎発症における役割,を明らかにすることを目的とした。
現在までにこのC型レクチンファミリーに属する遺伝子のうち,3種類のKOマウスを作製した。そのうち,Dectin-1はβグルカンのレセプターであり,サイトカイン産生と活性酸素種(ROS)を同時に産生することを明らかにした。また,病原性真菌であるP.cariniiの感染防御に重要な役割を果たしていることを示した。また,DCIRは細胞内に抑制性モチーフであるITIMを有するが,機能は不明であった。このDCIRKOマウスを作製したところ,自己免疫性の唾液腺炎や関節炎を自然発症する事を見いだした。In vitroでは,骨髄由来樹状細胞(BMDC)が野生型マウスに比較しより増殖していた。この時,GMCSF受容体の下流のシグナルを伝えるSTAT5のリン酸化が亢進していた。さらにDCIR KOマウスはコラーゲン誘導関節炎に対する感受性も亢進しており,発症率が高くなっていた。このことから,DCIRは関節炎治療薬の標的となる可能性が示唆された。
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