2006 Fiscal Year Annual Research Report
関節リウマチの免疫抑制薬療法:中枢・腎有害作用の分子機構解析と安全性対策の構築
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17390159
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉藤 喬雄 福岡大学, 医学部, 教授 (10125552)
兼岡 秀俊 福岡大学, 医学部, 助教授 (20161169)
山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 助手 (90341453)
首藤 英樹 福岡大学, 薬学部, 助教授 (60412574)
丹羽 正美 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (20136641)
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| Keywords | 関節リウマチ / 免疫抑制薬 / 血液脳関門 / 脳ペリサイト / アストロサイト / 中枢性有害作用 / 炎症 |
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| Research Abstract |
免疫抑制薬、cyclosporine A(CsA)およびtaclolimus(TCL)は移植医療のみならず、現在では、免疫異常が病態背景にある関節リウマチ(RA)等の疾患に試用・応用されている。これら薬物の治療上の問題点として腎、肝や中枢性有害作用の発現がある。本研究ではRA病態下で、CsA/TCLの有害作用の易発症因子・増悪因子とそれを支配する遺伝子情報を明らかにし有害作用の評価・予測システムを構築することを目的とする。昨年度は、血液脳関門(BBB)の構成細胞であるペリサイトのBBB機能に対する作用を明らかにした。RA病態でのBBB機能評価にはペリサイトを含めたin vitroモデルの構築が必要であることが示唆された。そこで本年度は、BBB構成細胞である脳血管内皮細胞、アストロサイト及びペリサイトから成る新規のin vitro BBBモデルの構築を試みた。またRA病態を全身性炎症と捉え、炎症病態下でのBBB機能の変化について調べた。本年度の成果は以下のとおりである。
(1)3種のBBB構成細胞から成るin vitro BBBモデルでは、密着結合関連蛋白質およびP-糖タンパク質の発現・機能が、脳血管内皮細胞単層モデルと比較して顕著に上昇した。本BBBモデルは解剖学的にも生体に類似したものであり、3種細胞間のクロストークがBBB機能の発現・維持に必須であることが判った。
(2)Lipopolysaccharide(LPS)刺激によりin vitro BBBモデルのタイトジャンクション機能が低下した。RA病態のような炎症病態ではBBB機能が脆弱化している可能性がある。
以上、3種のBBB構成細胞で構築した新規in vitro BBBモデルは、薬物中枢移行性評価に有用であることが判った。また、炎症病態はCsA/TCLの中枢性有害作用の危険因子である可能性が示唆された。
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