家族性パーキンソン病の原因遺伝子の機能解明と新規原因遺伝子の同定に向けて

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17390256
• Research Institution: JUNTENDO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• Keywords: パーキンソン病 / 遺伝性パーキンソン病 / ユビキチン・プロテアソーム系 / 24-Daサブユニット / ミトコンドリア機能低下 / PINK1 / DJ-1 / ノックアウトマウス

Research Abstract

遺伝性パーキンソン病に関しては現在まで、SNCA,Parkin,UCH-L1,PINK1,DJ-1,LRRK2の6種類の遺伝子が同定されている。更に2006年にはPark9の原因遺伝子ATP13A2が同定された。この中で我々は日本人を主体とした約1000人のパーキンソン病患者のサンプルについて遺伝形式を優性遺伝性、劣性遺伝性、孤発型に分類して既知の原因遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、25%はparkinが要請であり、2-3%はPINK1が陽性を示した。陰性のうち劣性遺伝形式がはっきりしている8家系について連鎖解析を行った。遺伝子座は一箇所に絞られ現在候補遺伝子変異の有無を検討している。そのうちdonor site近傍に点変異を見出している。この変異については現在のところ一般的な遺伝子多型の可能性は低い。更に機能的解析を加えている。パーキンの機能解析についてはノックアウトマウスの行動学的、生化学的解析を加えた。ノックアウトマウスでは、ドパミンの遊離低下が観察された。ポストシナプスでは、D1,D2の結合ポテンシャルが上昇していた。この所見はPark2の患者では、levodopa治療後早期にジスキネジアが出現することと一致していた。一方、組織化学的検討では、表現型は存在せず、ドパミン神経の脱落も観察されなかった。Parkin変異を持つ患者では電子伝達系複合体Iの酵素活性低下が観察されるため、ミトコンドリア機能低下のあるマウスとの掛け合わせを考え、24-kDaサブユニットが欠損したマウスを作製し、24-kDaサブユニット遺伝子とparkinノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスを作製準備に入った。他の遺伝子スクリーニングでは、Park8のLRRK2も変異もわが国に存在することが判明した。そして機能的には脂質ラフトに分布することを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • Author(s): Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tanigaki A, Kitano A, Hikawa R, Tomimoto H, Noda M, Takanashi M, Mori H, Hattori N, Miyakawa T, Kinoshita M.
  • Journal Title: Neuron 53 Pages: 519-533
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] LRRK2 G2385R variant is a risk factor for Parkinson disease in Asian population (2007)
  • Author(s): Funayama M, Li Y, Tomiyama H, Yoshino H, Imamichi Y, Yamamoto M, Murata M, Toda T, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Neuroreport 18 Pages: 273-275
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Dopaminergic neuronal dysfunction associated with parkinsonism in both a Gaucher disease patient and a carrier (2007)
  • Author(s): Kono S, Shirakawa K, Ouchi Y, Sakamoto M, Ida H, Sugiura T, Tomiyama H, Suzuki H, Takahashi Y, Miyajima H, Hattori N, Mizuno Y.
  • Journal Title: J Neurol Sci 252 Pages: 181-184
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Screening for Lrrk2 G2019S and clinical comparison of Tunisian and North American Caucasian Parkinson's disease families. (2007)
  • Author(s): Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari PA, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Zouari M, Ben Sassi S, Ben Yahmed S, El Euch-Fayeche G, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, Hentati F.
  • Journal Title: Mov Disord 22 Pages: 55-61
• [Journal Article] Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations (2007)
  • Author(s): Ephraty L, Porat O, Israeli D, Cohen OS, Tunkel O, Yael S, Hatano Y, Hattori N, Hassin-Baer S
  • Journal Title: Mov Disord Jan 26 (Epub ahead of print)
• [Journal Article] Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations (2007)
  • Author(s): Hatano T, Kubo SI, Imai S, Maeda M, Ishikawa K, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Hum Mol Genet Mar 6 (epub ahead of print)
• [Journal Article] Prognosis of Parkinson's disease : time to stage III, IV, V, and to motor fluctuations. (2006)
  • Author(s): Sato K, Hatano T, Yamashiro K, Kagohashi M, Nishioka K, Izawa N, Mochizuki H, Hattori N, Mori H, Mizuno Y
  • Journal Title: Mov Disord 21 Pages: 1384-1395
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Recessive Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Kubo S, Hattori N, Mizuno Y
  • Journal Title: Mov Disord 21 Pages: 885-893
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Bispecific antibodies against modified protein and DNA with oxidized lipids (2006)
  • Author(s): Akagawa M, Ito S, Toyoda K, Ishii Y, Tatsuda E, Shibata T, Kawai Y, Ishino K, Kishi Y, Adachi T, Tsubata T, Takasaki Y, Hattori N, Matsuda T, Uchida K
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 103 Pages: 6160-6165
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries (2006)
  • Author(s): Tomiyama H, Li Y, Funayama M, Hasegawa K, Yoshino H, Kubo S, Sato K, Hattori T, Lu C-S, Inzelberg R, Djaldetti R, Melamed E, Amouri R, Gouider-Khouja N, Hentati F, Hatano Y, Wang M, Imamichi Y, Mizoguchi K, Miyajima H, Obata F, Toda T, Farrer MJ, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Mov Disord 21 Pages: 1102-1108
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] 14-3-3 eta is a novel regulator of parkin ubiquitin-ligase (2006)
  • Author(s): Sato S, Chiba T, Sakata E, Kato K, Mizuno Y, Hattori N, Tanaka K
  • Journal Title: EMBO J 25 Pages: 211-221
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Diverse effects of pathogenic mutations of Parkin that catalyzes multiple monoubiquitylation in vitro (2006)
  • Author(s): Matsuda N, Kitami T, Suzuki T, Mizuno Y, Hattori N, Tanaka K
  • Journal Title: J Biol Chem 281 Pages: 3204-3209
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Clinical heterogeneity of alpha-synuclein gene duplication in Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Nishioka K, Hayashi S, Farrer MJ, Singleton AB, Yoshino H, Imai H, Kitami T, Sato K, Kuroda R, Tomiyama H, Mizoguchi K, Murata M, Toda T, Imoto I, Inazawa J, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Ann Neurol 59 Pages: 298-309
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Dominant-negative effect of mutant valosin-containing protein in aggresome formation (2006)
  • Author(s): Kitami MI, Kitami T, Nagahama M, Tagaya M, Hori S, Kakizuka A, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: FEBS Lett 580 Pages: 474-478
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Positive immunoreactivity for vesicular monoamine transporter 2 in Lewy bodies and Lewy neurites in substantia nigra (2006)
  • Author(s): Yamamoto S, Fukae J, Mori H, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Neurosci Lett 396 Pages: 187-191
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Multiple candidate gene analysis identifies alpha-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Mizuta I, Satake W, Nakabayashi Y, Ito C, Suzuki S, Momose Y, Nagai Y, Oka A, Inoko H, Fukae J, Saito Y, Sawabe M, Murayama S, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Toda T
  • Journal Title: Hum Mol Genet 15 Pages: 1151-1158
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Journal Article] Clinical features of Parkinson's patients with and without LRRK2 mutations (2006)
  • Author(s): Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari A, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Bouar M, Sassi SB, Yahmed SB, Euch-Fayeche EG, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, 1 Hentati F
  • Journal Title: Arch Neurol 63 Pages: 1250-1254
  • Description: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [Journal Article] Decline of striatal dopamine release in parkin-deficient mice shown by ex vivo autoradiography (2006)
  • Author(s): Sato S, Chiba T, Nishiyama S, Kakiuchi T, Tsukaba H, Hatano T, Fukuda T, Yasoshima Y, Kai N, Kobayashi K, Mizuno Y, Tanaka K, Hattori N
  • Journal Title: J Neurosci Res 84 Pages: 1350-1357
• [Journal Article] Nuclear localization of the 20S proteasome subunit in Parkinson's disease (2006)
  • Author(s): Nakamura A, Kitami T, Mori H, Mizuno Y, Hattori N
  • Journal Title: Neurosci Lett 406 : 43-48, 2006 406 Pages: 43-48
• [Journal Article] Collaborative analysis of alpha-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease (2006)
  • Author(s): Maraganore DM, de Andrade M, Elbaz A, Farrer MJ, Ioannidis JP, Kruger R, Rocca WA, Schneider NK, Lesnick TG, Lincoin SJ, Hulihan MM, Aasly JO, Ashizawa T, Chartier-Harlin MC, Checkoway H, Ferrarese C, Hadjigeorgiou G, Hattori N, Kawakami H, Lambert JC, Lynch T, Mellick GD, Papapetropoulos S, Parsian A, Quattrone A, Riess O, Tann EK, Van Broeckhoven C
  • Journal Title: JAMA 296 Pages: 661-670