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2005 Fiscal Year Annual Research Report

細胞周期制御による新規抗リウマチ療法の開発

Research Project

Project/Area Number 17390289
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

上阪 等  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (00251554)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮坂 信之  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
Keywords関節リウマチ / 細胞周期 / 治療
Research Abstract

サイクリン依存性キナーゼインヒビター(CDKI)p16^<INK4a>(p16)もしくはp21^<Cip1>(p21)による関節内遺伝子治療は関節リウマチ(RA)のモデル動物の関節炎を改善させた。CDKIは細胞周期制御分子であるが、CDKI遺伝子治療は滑膜組織の増生のみならず、炎症も抑制した。実際、p21はRA由来滑膜細胞(RSF)において、type I interleukin-1 receptor(IL-1R1)発現を低下させ、IL-1R1非依存的にもc-Jun N-terminal kinaseと結合してキナーゼ活性を抑制した。しかし、CDKI p16やp18^<INK4c>(p18)、低分子化合物のCDK4阻害剤などは、IL-1R1の発現低下やJNKと結合してキナーゼ活性を抑制することなく、CDK4/6のキナーゼ活性抑制によってmatrix metalloproteinase(MMP)-3やmacrophage chemoattractant protein(MCP)-1産生を抑制した。逆にCDK4活性を亢進させるとMMP-3の産生が亢進した。さらに、CDK4/6はretinoblastoma gene product(Rb)非依存的にmRNAレベルでMMP-3の産生を制御するのに対し,MCP-1の産生に関してはRb依存性的にpost-transcriptionalに制御した。つまり、CDKIは様々な経路を介して炎症のメデイエーターの発現を制御しており、低分子CDK4阻害剤を関節炎治療に応用する基礎的知見となった。

  • Research Products

    (3 results)

All 2006 2005 Other

All Journal Article (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Cyclin-dependent kinase 4/6 directly modulates expression of rheumatoid inflammatory mediators in retinoblastoma protein-dependent and independent pathways

    • Author(s)
      Y Nonomura, K Nagasaka, H Hagiyama, C Sekine, T Nanki, M Tamamori-Adachi, N Miyasaka, H Kohsaka
    • Journal Title

      Arthritis and Rheumatism (In press)

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗関節リウマチ活性を有する物質のスクリーニング方法及び評価方法2006

    • Inventor(s)
      上阪 等, 宮坂 信之
    • Industrial Property Rights Holder
      医科歯科, 理研
    • Filing Date
      2006-02-20
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 滑膜増殖抑制剤2005

    • Inventor(s)
      上阪 等, 宮坂 信之
    • Industrial Property Rights Holder
      医科歯科, 理研
    • Filing Date
      2005-07-18

URL: 

Published: 2007-04-02   Modified: 2016-04-21  

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