2005 Fiscal Year Annual Research Report
βAPP蛋白の段階的分解機構の解明とその制御によるアルツハイマー病診断治療法開発
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17390318
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90335357)
田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362735)
工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10273632)
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955)
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| Keywords | アルツハイマー病 / プレセニリン / γセクレターゼ / Notchシグナル伝達 / アミロイドβ蛋白 / βアミロイド蛋白前駆体 / Notch-1 |
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| Research Abstract |
γセクレターゼによるβAPPおよびNotchの膜内切断の詳細について明らかにするため、セル・フリーγセクレターゼアッセイ系を利用した。そして既存のγセクレターゼ阻害剤が有効濃度と毒性濃度の差が小さいながらも適切な濃度使用すれば「Aβ産生は阻害するが、NICD産生は阻害しない」ことを示している。この仮説に基づき第二世代γセクレターゼ阻害薬の開発に関連して、Aβ産生阻害作用によりスクリーニングを実施したところセクレターゼ群やNotchシグナル伝達に影響を与えない新規コンパウンド群を発見した(投稿準備中)。
一部のNSAIDなどの「Aβ42産生を阻害するγセクレターゼの修飾薬」のNotchやβAPPなどの他の膜内蛋白分解に及ぼす影響はよく吟味されていない。我々は、上記のアッセイ系を用いてこれらのコンパウンドのγ40以外の切断(γ49,S4,S3)に対する影響について検討下結果を発表した(Okochi et al.,2006 JBC)。この結果プレセニリンによる膜内タンパク分解は基質内でその性質が異なるにもかかわらず、基質間では極めてよく似ていることが明らかになった。この系を利用した「NSAID以外のγセクレターゼ修飾薬」の開発は規模を拡大して実施準備中である。具体的にはハイ・スループット・スクリーニングを実施できるように各アッセイ系を適切に改変中であり平成18年度にはスクリーニングを実施する予定である。
またNotchの段階的タンパク分解の過程で放出されるNβの内Aβ40およびAβ42に相当するペプチドを同定した(Okochi et al.,2006 JBC)。
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[Journal Article] Presenilin-dependent γ-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct2006
Author(s)
Fukumori A, Okochi M.Tagami S.Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
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Journal Title
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[Journal Article] Development of new screening system for Alzheimer disease, in vitro Aβ slnk assay, to identify the dissociation of soluble Aβ from fibrils2006
Author(s)
Sato N, Okochi M, Taniyama Y, Kurinami H, Shimamura M, Takeuchi D, Hamada H, Fukumori A, Kiyosue K, Taguchi T, Tanaka T, Miyasaka M, Takeda M, Ogihara T, Morishita R
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Journal Title
Neurobiology of Disease. Epub
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