2007 Fiscal Year Annual Research Report
消化器外科領域における分子標的治療に向けた包括的基盤研究
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17390357
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
尾崎 倫孝 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 特任教授 (80256510)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤堂 省 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60136463)
松下 通明 北海道大学, 医学部, 教授 (20250425)
古川 博之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (70292026)
大河内 信弘 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (40213673)
末松 誠 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00206385)
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| Keywords | 肝再生 / シグナル伝達 / 分子標的治療 / 脂肪肝 / 加齢 |
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| Research Abstract |
正常肝のみならず脂肪肝の肝切除あるいは加齢肝切除といった種々のマウス疾患モデルに関して、肝再生の開始、維持、終止の分子機序を解析した。とくに、「細胞増殖」、「細胞成長」「アポトーシス」の面に着目し、これらの細胞機能に対してどのような細胞内シグナル・細胞間シグナルがはたらいており、細胞としてだけでなく臓器としての機能につながっているのかを研究・解明した。
脂肪肝モデルに関しては、leptin受容体欠損のdb/dbマウスを用いて、加齢マウスには20月齢以上のマウスを用いて、70%肝切除を行った。分子機序の解析には、細胞増殖および細胞成長への関与が強く考えられる転写因子に着目し、それぞれSTAT3、PDK1の肝特異的ノックアウトマウスおよびそれらのダブルノックアウトマウスを作成し、30%および70%肝切除を行い、細胞内シグナル伝達機構を分子生物学的に解析した。また、必要に応じてアデノウィルスベクターによる種々の遺伝子導入により分子機能を制御し解析した。「細胞増殖」に関しては、mitotic index、 BrdUの取り込み、PCNAの発現、Cyclin-A/D/E、 CDKの活性化、実際の細胞分裂像の変化を定量的かつ経時的なダイナミズムを解析し、「細胞成長」に関しては、組織切片から、あるいは電子顕微鏡写真をもちいてサイズの測定を行なった。
正常肝における肝再生には、STAT3を中心とする細胞増殖よりも、PDK1/Aktによる細胞成長が重要な役割を果たしており、これにより再生中の肝機能も保たれていることが判明した。マウス脂肪肝肝切除後肝再生は不良であったが、この原因は細胞内の細胞増殖関連因子であるWee1/Myt1の発現が低下することにより、Cdc2のリン酸化不全によるものと判明した。加齢マウス肝切除後肝再生モデルでも、肝再生は傷害されていたが、この場合も細胞増殖能は保たれており、むしろ切除後アポトーシスが誘導されることにより肝の再生が障害されていると考えられた。
これらの研究成果は、今後肝臓外科における術後肝再生補助療法 (分子標的治療) にむけた道筋をつけるものと考えている。
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[Journal Article] Identification of de novo STAT3 target gene in liver regeneration.2008
Author(s)
Hui-qi Zhang, Sanae Haga, Moto Fukai, Yuko Oikawa, Hiroshi Inoue, Wataru Ogawa, Arihiko Kano, Atsushi Maruyama, Xin-Yuan Fu, Hiroyuki Furukawa, Satoru Todo, Shin Enosawa, Michitaka Ozaki^*.
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Journal Title
Hepatol Res 38(4)
Pages: 374-84
Description
「研究成果報告書概要(和文)」より
Peer Reviewed
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[Journal Article] The significant correlation between surgical stress of hepatectomy and changes in the serum levels of HGF, IL-6 and soluble Fas in the patients with viral hepatitis2008
Author(s)
Naoto Gotohda, Hiromi Iwagaki, Michitaka Ozaki, Taira Kinoshita, Masaru Konishi, Toshio Nakagohri, Shinichiro Takahashi, Shinya Saito, Takahito Yagi, Noriaki Tanaka.
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Journal Title
Hepato-Gastroenterology (in press)
Peer Reviewed
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