2005 Fiscal Year Annual Research Report
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17500222
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
水口 雅 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (20209753)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋野 興夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (90127910)
伊藤 雅之 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (50243407)
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| Keywords | 結節性硬化症 / 細胞内情報伝達 / 免疫組織化学 / 皮質結節 / 腫瘍 / 過誤組織 |
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| Research Abstract |
結節性硬化症(TSC)の原因遺伝子TSC2の蛋白産物tuberinの上流にはinsulin/PI3K/Akt、下流にはRheb/mTOR/p70S6K/S6がある。従来の研究により、ヒトTSCの病変(腫瘍、過誤組織)ではtuberin機能低下のためmTOR経路が異常に活性化し、S6リン酸化が亢進することが示された。このうち腫瘍はtwo hitメカニズムにより生じ、PI3K/Akt経路の活性はfeedback機構により低下する可能性が指摘されている。いっぽう、脳の皮質結節(過誤組織)ではsecond hitは無く、PI3K/Akt経路の活性化によりtuberinのリン酸化を介した恒常的不活化が生じるとの仮説が提唱されている。本研究では今年度、ラットTsc2機能喪失変異に起因するTSCモデル動物Ekerラットを用いて、in vivoでこれらの仮説があてはまるかどうかを検証した。その方法として、Ekerラットの脳・腎病変における上記の経路の活性を、Akt(Ser473)、mTOR(Ser2448)、p70S6K(Thr389)、S6(Ser235/236)リン酸化特異的抗体を用いて、免疫組織化学的に検討した。その結果、脳・腎の悪性腫瘍においてはAktリン酸化の亢進は無く、mTOR、p70S6Kのリン酸化亢進が一部の腫瘍細胞で認められた。脳の過誤組織(皮質結節)ではAktリン酸化は正常神経細胞と同等、mTOR、p70S6Kのリン酸化は全く認められず、一部の反応性グリア細胞が強いAkt、p70S6Kのリン酸化を示した所見と対照的であった。また、これらの全ての病変でS6リン酸化は著明に亢進していた。今回の結果より、Ekerラットの脳・腎病変では共通してS6が活性化しているが、その上流のAkt、mTOR、p70S6Kは、少なくとも病変の完成した段階では、必ずしも活性化していないことが判明した。S6の上流にはAkt/mTOR/p70S6K以外の流れを含む複数の経路があり、病変形成の各段階で相互に影響しながら、複雑に変動していることが推測される。
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Research Products
(4 results)
