2007 Fiscal Year Annual Research Report
疾患モデルマウスを用いた関節炎発症遺伝子の探索と機能解析
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17500284
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
西城 忍 The University of Tokyo, 医科学研究所, 助教 (60396877)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
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| Keywords | 自己免疫 / サイトカイン / 関節リウマチ / 疾患モデル動物 / 樹状細胞 / 炎症性疾患 / 自然免疫 / C型レクチン |
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| Research Abstract |
関節リウマチは関節炎を主徴とする全身症状を伴う自己免疫疾患であり、発症には複数の遺伝子座が関与することが知られている。我々はHTLV-Iのtaxを発現するTg(HTLV-I-Tg)マウスとIL-1RaKOマウスの2種類の関節リウマチのモデルマウスを独自に開発し、発症機構の解析を行ってきた。その中で、マイクロアレイ解析を行った結果、約200の遺伝子が両方のモデルで共通に発現亢進していることを見いだした。興味深いことに、これらの遺伝子の中にはC型レクチン遺伝子が含まれてた。関節リウマチにおけるC型レクチンの役割はこれまで知られておらず、新たな創薬のターゲットとなる可能性が高い。本研究では関節リウマチの治療薬の新しい標的分子を見つけることを最終目標として、関節炎で発現の亢進していたC型レクチンの遺伝子欠損マウスを作製し、これを我々の開発した関節炎モデルマウスと組み合わせることにより、関節炎発症における役割の解明を行うことを目的とした。作製の先行していたDectin-1欠損マウスを用いて、その生理機能の解析を行った。Dectin-1はβグルカンのレセプターとなっている可能性が示唆されていたので、まず、Dectin-1KOマウスのマクロファージやDCを用いてβグルカンに対する感受性の検討を行ったところ、Dectin-1KOマウスではβグルカン刺激によるサイトカイン産生がほぼ完全に消失していることが明らかとなった。しかし、TLRのシグナル伝達分子である、MyD88KOマウスでは野生型マウスと同等にサイトカインを産生しており、Dectin-1を介したサイトカイン産生にはMyD88は関与しないこと、マクロファージやDCではDectin-1が唯一のβグルカンレセプターであることが示された。また、Dectin-1KOマウスは真菌の一種であるP.cariniiに対する感染抵抗性が低下しており、真菌感染防御に重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに抑制性のモチーフを有するDCIRのKOマウスは関節炎を自然発症することを見いだした。
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