2006 Fiscal Year Annual Research Report
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17570110
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
宮田 愛彦 京都大学, 大学院生命科学研究科, 助手 (70209914)
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| Keywords | DYRK / Hsp90 / Cdc37 / キナーゼ / ゲルダナマイシン / シグナル伝達 / プロテアソーム / ダウン症候群 |
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| Research Abstract |
DYRK(Dual-specificity tYrosine-phosphorylation Regulated protein Kinase)は互いに相同性の高い活性ドメインを持つ一群のキナーゼで、ショウジョバエのMinibrainと相同性が高い。ヒトDYRKはDYRK1A,DYRK1B,DYRK2,DYRK3,DYRK4の5つのメンバーからなるファミリーである。このうちヒトクロモソーム21番に存在するDYRK1Aは、NFAT(Nuclear Factor of Activated T-cells)のリン酸化を介してダウン症の症状の一部を引き起こすと考えられている。DYRKの制御機構を明らかにするため、細胞内結合タンパク質の探索を行なった。5つのヒトDYRKをFLAG-tagとの融合タンパク質としてCOS7細胞に発現し、抗FLAG抗体を用いてDYRK及びDYRK結合タンパク質を単離した。その結果、5つのDYRKのうちDYRK1B及びDYRK4に特異的に結合する細胞内タンパク質としてHsp90及びCdc37を同定した。両タンパク質は細胞内でさまざまなシグナル伝達分子と複合体を形成してクライアントタンパク質の構造形成・機能発現に必須の役割を果たす分子シャペロンである。細胞をHsp90の特異的な阻害剤ゲルダナマイシンで処理するとHsp90とCdc37はDYRK1B及びDYRK4から解離し、両キナーゼは細胞質にドット状の凝集体を形成し、次いでユビキチン化されて最終的にプロテアソームにより分解された。これらのことから、Hsp90及びCdc37は同じファミリーに属する互いによく類似したキナーゼ間の差異を特異的に識別すること、そして両シャペロンがクライアントキナーゼの細胞内での溶解性或いは安定性を保証していることが明らかとなった。
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