インスリン様増殖因子(IGF)-I受容体とがん分子標的治療法

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17570120
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 山口 陽子 東海大学, 工学部, 教授 (10328106)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高柳 淳 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80245464)
• Keywords: 抗IGF-I受容体 / ヒト単鎖抗体 / Phage display法 / 抗がん効果 / ダウンレギュレーション / がん分子標的治療法

Research Abstract

本研究の目的は、より効果的なIGF-I受容体機能を阻害する単鎖抗体を新規に作製し、IGF-I受容体に対する分子標的治療法の確立を目指そうとすると同時に、単鎖抗体に誘起されるIGF-I受容体のdownregulationとその分解過程の分子機構を明らかにしようとするものである。
1.Phage display法の活用により種々のIGF-I受容体に対する単鎖抗体をスクリーニングし、種類と質の充実を図るとともに、よりhigh affinityの改良型単鎖抗体を調製する
スクリーニングした20種の抗体ファージの特異性検討、エピトープ解析を行った結果、抗IGF-I受容体に対するmAbを産生するhybridomaから調製した抗体ファージの特異性が、IGF-I受容体特異的なのに対し、インスリン受容体とcrossreactiveであった。はからずも、in vitroとin vivoでの抗体産生の違いが明らかになった。現在、投稿準備中である。
2.既存及び新たな単鎖抗体の抗がん効果とそのメカニズムを評価する。
IGF-I受容体に対する単鎖抗体によるdownregulationのメカニズムの解明に関して、ヒト乳がんMCF-7細胞で、用いた抗IGF-IR抗体、エピトープの異なる抗体でも全て、IGF-IRのダウンレギュレーションを引き起こした。抗IGF-IR抗体によるIGF-IRのダウンレギュレーションはクラスリン被覆小胞を介して細胞内に侵入し、リソソームにて分解されるという事が明らかになった。昨年6月京都での国際生化学会と、11月神戸でのThe third International Congress of the GRS and the IGFSocietyで発表した。
現在、共焦点顕微鏡での解析が進行中である。これらの結果を5月のアメリカ生化学・分子生物学会で発表するとともに、現在、投稿準備中である。