2005 Fiscal Year Annual Research Report
糖転移酵素の阻害剤を指向した糖ヌクレオチド類似体の設計と合成
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17590024
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
梶本 哲也 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (80185777)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
辻 崇一 東海大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (90124677)
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| Keywords | 糖転移酵素 / 阻害剤 / UDP-GlcNAc / nikkomycin / GDP-Fuc / β-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸 / L-スレオニンアルドラーゼ / Candida humicola |
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| Research Abstract |
近年、糖転移酵素の異常な活性発現が癌や自己免疫疾患などの疾病に関与していることが明らかにされ、糖転移酵素に対する阻害剤が新規医薬品のリード化合物として期待されている。
そこで今回、著者らは、Streptmyces属の放線菌が生産する抗生物質として知られているnikkomycinがN-アセチルグルコサミン転移酵素を阻害することに注目し、nikkomycinと同様な「糖ヌクレオチドのペプチド性類似体」が糖転移酵素の優れた阻害剤となり得ると考え、UDP-GlcNAcおよびGDP-Fucのペプチド性類似体をそれぞれN-アセチルグルコサミン転移酵素およびフコース転移酵素の阻害剤として合成する計画を立てた。まず,ウラシル(U)およびグアニン(G)を塩基存在下、1,1-diethoxy-2-bromoethaneでアルキル化し,得られた生成物をそれぞれ酸加水分解し、アルデヒド体へと誘導した後、Candida humicola(AKU4586)由来のL-スレオニンアルドラーゼの触媒反応でグリシンと縮合させてウラシル(U)またはグアニン(G)をγ-位に有するβ-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸を大量に調製した。一方,D-GlcNAcおよびL-フコースの誘導体をグリコシルドナーとしてFmoc-アスパラギン酸エステルのγ-カルボキシル基をグリコシル化し、グリコシル化アスパラギン酸を合成した。最後に得られたグリコシル化アスパラギン酸のα-カルボキシル基と上述したβ-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸とをDCC/NMM/HOBtで縮合させ、標的分子の保護体を得ることに成功している。現在、保護基の脱保護および、標的分子の糖転移酵素に対する阻害活性の測定準備を進めている。
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