| Research Abstract |
福山らによってViburnum awabukiから単離構造決定されたビブサン型テルペノイドは、NGF存在下に,神経突起伸展促進作用を有し、アルツハイマー型の神経変性疾患の治療薬開発のためのリード化合物として期待が持たれている。なかでも申請者らは、ネオビブサニンA及びBがビステトラヒドロフラン骨格を含むユニークな構造を有していることに興味を持ち、その全合成をめざして研究を展開している。これまでに,DMIによって加速される、分子内Diels-Alder反応を新たに開発し,これを鍵反応として,鍵中間体である環状ケトンの合成に成功した。さらに数段階の合成を進め,メチルケタール構造を持っネオビブサニン骨格を構築することに成功した。最後に,不安定なエノールエステルの導入を行った.すなわち,一級アルコールをアルデヒドへ酸化した後,LDAでリチウムエノレートとした後,3-メチルクロトン酸の塩化物を作用させ,エノールエステルを構築し,4-エピ-5-エピネオビブサニンAの全合成を達成する事ができた.その他,幾つかのビステトラヒドロフラン骨格を有する誘導体も合成し,PC12細胞を用いた,神経突起伸展促進作用を調べた.その結果,非天然型の4-エピ-5-エピネオビブサニンAは,NGF存在下に,天然物のネオビブサニンBと同程度の神経突起伸展促進活性を示すことが確認できた.すなわち活性発現には,4位や5位の立体化学は関係しない事が明らかになった.また構造を単純化した誘導体に関しては,天然物を凌ぐ活性が見出されたれ,活性発現に必要な最少構造単位が明らかになった.現在,さらに詳細な活性と構造の相関と作用機序を明らかにすべく,蛍光標識体を含めた,さらに新しい誘導体の合成を行っている.
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